鹽酸氨溴索關(guān)鍵雜質(zhì)的制備和控制

梁富文 丁現(xiàn)帥

(陜西漢江藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，陜西 漢中 723000)

鹽酸氨溴索是溴己新的代謝產(chǎn)物，祛痰作用強(qiáng)于溴己新，它可促進(jìn)呼吸道內(nèi)粘液分泌物的排除，因而顯著促進(jìn)排痰，改善呼吸狀況。常用于急、慢性支氣管炎及支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫、肺結(jié)核、肺塵埃沉著病的治療；術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)發(fā)性治療；早產(chǎn)兒及新生兒嬰兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)的治療。

現(xiàn)行EP92藥典中收錄有5個(gè)雜質(zhì)，而CP2015中僅收錄1個(gè)雜質(zhì)(即EP中雜質(zhì)B)，為了更好地控制鹽酸氨溴索的質(zhì)量，我們對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行了定向合成，同時(shí)合理推斷出他們的產(chǎn)生原因和機(jī)理。又以定量加入實(shí)驗(yàn)方式對(duì)工藝做了相應(yīng)的優(yōu)化，對(duì)相關(guān)雜質(zhì)做出相應(yīng)限量。相關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 鹽酸氨溴索及關(guān)鍵雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式Fig. 1 The structure of Ambroxol hydrochloride and key impurities

1 儀器

液相色譜島津LC-10AT VAP

氣相色譜島津 GC-2010

核磁共振儀Bruker 500 MHz NMR apparatus

質(zhì)譜儀Waters Xevo G2-S QTof

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 目標(biāo)物質(zhì)A的合成

工藝描述：反應(yīng)瓶中加入甲醇200 ml，2-氨基-3,5-二溴苯甲醛27.8 g，50～55 ℃下，滴加硼氫化鈉溶液(硼氫化鈉7.56 g→75 ml水)，液相監(jiān)控反應(yīng)，至2-氨基-3,5-二溴苯甲醛<2.0%，降溫，滴水150 ml析晶，過(guò)濾，得到目標(biāo)物質(zhì)A(圖2)。HPLC純度：100.0 %(面積歸一化法)。MS(m/z): 281.9[M+H]; 1H NMR(500MHz,DMSO-d6): 4.400～4.411(d,2H); 5.215(s,2H); 5.335～5.357(m,1H); 7.283～7.287(s,1H); 7.472～7.476(s,1H)。

圖2 目標(biāo)物質(zhì)A反應(yīng)式Fig. 2 The reaction formula of Target substance A

2.2 目標(biāo)物質(zhì)B的合成

工藝描述：反應(yīng)瓶中加入甲醇100 ml，氨溴索游離堿15.0 g、甲醛1.4 g，升溫至回流，保溫，液相監(jiān)控反應(yīng)，至氨溴索游離堿<5%，降溫，滴加水析晶，過(guò)濾，得目標(biāo)物質(zhì)B(圖3)。HPLC純度：98.5%(面積歸一化法)。MS(m/z): 391.0[M+H];1HNMR(500 MHz,DMSO-d6): 1.140～1.209(m,2H); 1.593(s,2H); 1.901～1.922(d,2H); 2.065～2.084(d,2H); 2.497～2.510(m,1H); 3.089(s,1H); 3.359～3.400(m,2H); 4.450～4.483(s,1H); 4.686(s,2H); 6.623(s,1H); 7.379(s,1H); 7.673(s,1H)。

圖3 目標(biāo)物質(zhì)B反應(yīng)式Fig. 3 The reaction formula of Target substance B

2.3 目標(biāo)物質(zhì)C的合成

工藝描述：反應(yīng)瓶中加入乙醇100 ml，反式-4-氨基環(huán)己醇15.0 g、2-氨基-3,5-二溴苯甲醛23.0 g，升溫至回流，液相監(jiān)控反應(yīng)，保溫反應(yīng)至2-氨基-3,5-二溴苯甲醛<3%，降溫，滴加水析晶，過(guò)濾，得目標(biāo)物質(zhì)C(圖4)。HPLC純度：99.0%(面積歸一化法)。MS(m/z):377.1[M+H]; 1HNMR(500 MHz,DMSO-d6): 1.46～1.72(m,4H); 1.94～2.19(m,4H); 3.08(m,1H); 3.17(m,1H); 3.58(s,1H); 6.27(s,2H); 7.66(d,1H); 7.73(d,1H); 8.18(s,1H)。

圖4 目標(biāo)物質(zhì)C反應(yīng)式Fig. 4 The reaction formula of Target substance C

2.4 目標(biāo)物質(zhì)D的合成

工藝描述：反應(yīng)瓶中加入縮合物順?lè)椿旌衔?順?lè)幢壤?5∶35的油狀物)12.0 g，甲醇28.0 g，升溫溶解，50 ℃攪拌30 min，降溫至35 ℃，滴加硼氫化鈉水溶液12.0 g(NaBH41.2 g→水10.8 g，堿調(diào)pH=12～13)，滴加完，30 ℃保溫，液相監(jiān)控，至縮合物<2%，加入丙酮21.0 g(eq丙酮∶eqNaBH4=4∶1)，加入水30.0 g，二氯甲烷60.0 g，33 ℃保溫30 min，分層，水層中加入二氯甲烷30.0 g，提取分層，合并有機(jī)相，加入水30.0 g，再重復(fù)水洗兩次，蒸餾二氯甲烷，蒸干，加入丙酮36.0 g，升溫溶解，33 ℃保溫?cái)嚢?0 min，降溫20 ℃，滴加鹽酸3.6 g，至溶液顏色淺黃色為止，冰水浴，保溫1 h，過(guò)濾，19.0 g丙酮洗濾餅，將上步析晶母液靜置，析晶，過(guò)濾，上步析晶母液再次靜置，析晶，過(guò)濾，得目標(biāo)物質(zhì)D(圖5)。HPLC純度：97.0%(面積歸一化法)。MS(m/z):379.0[M+H]; 1HNMR(500 MHz,DMSO-d6): 1.386～1.436(m,2H);1.721～1.864(m,2H); 2.088(s,4H); 3.098(s,1H); 3.817(s,1H); 4.110(s,2H); 5.471(s,2H); 7.580～7.628(m,2H); 9.100～9.256(s,2H)。

3 檢測(cè)及控制

通過(guò)在EP液相系統(tǒng)中的定性研究，得到藥品中的相關(guān)物質(zhì)的HPLC保留時(shí)間，如表1。

表1 鹽酸氨溴索關(guān)鍵雜質(zhì)保留時(shí)間Tab. 1 Retention time of key impurities of ambroxol hydrochloride

圖5 目標(biāo)物質(zhì)D反應(yīng)式Fig. 5 The reaction formula of Target substance D

對(duì)鹽酸氨溴索中涉及到的雜質(zhì)進(jìn)行加入實(shí)驗(yàn)，模擬氨溴索成鹽步驟，考察鹽酸氨溴索最終步驟對(duì)該雜質(zhì)的去除能力，見(jiàn)表2。

表2 鹽酸氨溴索加入實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab. 2 Results of the addition of ambroxol hydrochloride

4 結(jié)論

通過(guò)上述對(duì)鹽酸氨溴索中的5個(gè)相關(guān)物質(zhì)的定向合成，在液相系統(tǒng)下，對(duì)上述物質(zhì)進(jìn)行了定性研究，得到了其相對(duì)保留時(shí)間。并通過(guò)加入實(shí)驗(yàn)研究，可以明確制定鹽酸氨溴索中雜質(zhì)的限量，保證單雜<0.05%，確保生產(chǎn)工藝有良好的收率和質(zhì)量重現(xiàn)性。