交感神經(jīng)對(duì)骨質(zhì)疏松骨代謝的影響及其臨床應(yīng)用

遲宏杰 陳麗霞 劉淑芬 趙肖奕

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)的破壞為特征的全身性骨骼系統(tǒng)退化性病變。美國(guó)NIH對(duì)骨質(zhì)疏松定義為：以骨強(qiáng)度受損為特征的骨骼疾病，導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性增加。骨強(qiáng)度主要反映在兩個(gè)方面：骨量(骨密度)和骨質(zhì)量，骨質(zhì)量指的是微結(jié)構(gòu)、骨轉(zhuǎn)化率、微損傷累積(例如微骨折)、骨礦化程度。骨質(zhì)量下降是正常骨量下發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的原因。骨質(zhì)疏松可能造成患者疼痛、身長(zhǎng)縮短、駝背畸形，甚至發(fā)生骨折，造成了大量的醫(yī)療支出[1]，被認(rèn)為是十種醫(yī)療費(fèi)用最昂貴的慢性疾病之一，并且患病率在全球范圍內(nèi)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]。對(duì)于絕經(jīng)后婦女來(lái)說(shuō)，骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率比中風(fēng)、心肌梗死和乳腺癌的總和更多[3]。在中國(guó)大于50歲的人群中，10.4%的男性和31.2%的女性具有高骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，骨質(zhì)疏松的防治已成為重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。

內(nèi)分泌信號(hào)和機(jī)械應(yīng)力刺激幾十年來(lái)一直被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松的決定性因素。近年來(lái)，神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)與骨骼的調(diào)節(jié)作用越來(lái)越引起臨床醫(yī)生和科學(xué)家們的注意。骨骼作為神經(jīng)系統(tǒng)的靶器官，受交感神經(jīng)系統(tǒng)支配。交感神經(jīng)活性增加能夠提高骨轉(zhuǎn)化率，使骨吸收快于骨生成，造成骨量流失并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。其機(jī)制可能有如下幾點(diǎn)：交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元釋放兒茶酚胺，與成骨細(xì)胞上β受體結(jié)合，激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)信號(hào)[5]，以抑制成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子如ATF4，并增強(qiáng)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化的NF-κB配體(RANKL)的表達(dá)[6]。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)源5-羥色胺可以通過(guò)降低交感神經(jīng)張力發(fā)揮骨保護(hù)作用，使骨骼的分解代謝活性下降[7-8]。

圖1 交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的影響Fig.1 Effects of sympathetic nervous system on osteoblasts and osteoclasts

1 交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)導(dǎo)致骨量減少

交感神經(jīng)活動(dòng)性與骨小梁體積分?jǐn)?shù)、骨小梁厚度以及骨形成標(biāo)志物—I型膠原的血清氨基末端前肽和血漿骨橋蛋白和水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[9]，提示交感神經(jīng)活動(dòng)性升高，骨微結(jié)構(gòu)遭到破壞，骨質(zhì)量和骨密度呈現(xiàn)相應(yīng)的下降。

β受體激動(dòng)劑對(duì)骨質(zhì)有破壞作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠皮下應(yīng)用四種不同劑量(每天5 μg/g，25 μg/g，50 μg/g或100 μg/g)的異丙腎上腺素2周，微計(jì)算機(jī)斷層掃描(μCT)顯示，試驗(yàn)組小鼠與對(duì)照組相比股骨松質(zhì)骨體積分?jǐn)?shù)(BV/TV)下降約35.7%，腰椎骨力學(xué)性質(zhì)遭到破壞。并且，該研究發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞數(shù)量和比例增加，證明了β受體阻斷劑通過(guò)增強(qiáng)骨吸收誘導(dǎo)骨量丟失[10]。 此外，Katsumura等[11]發(fā)現(xiàn)異丙腎上腺素對(duì)成骨細(xì)胞的細(xì)胞周期產(chǎn)生影響。他們應(yīng)用活體成像系統(tǒng)——基于熒光泛素化的細(xì)胞周期指示劑(FUCCI)，發(fā)現(xiàn)β受體激動(dòng)劑(異丙腎上腺素)抑制成骨細(xì)胞從靜息狀態(tài)進(jìn)入細(xì)胞增殖周期階段，減少了增殖期細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞在G1期的遷移速度。

在人類體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中同樣發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)活動(dòng)增加與骨微結(jié)構(gòu)破壞存在相關(guān)性。Farr等[12]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女的交感神經(jīng)活動(dòng)與絕經(jīng)前女性相比高2.4倍，調(diào)整年齡后發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)張力越大，I型膠原的血清氨基末端前肽和血漿骨橋蛋白水平越低。提示增加的β腎上腺素能信號(hào)可能介導(dǎo)絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)流失。同樣，交感神經(jīng)激活對(duì)超重中年人的骨骼健康產(chǎn)生負(fù)面影響。在調(diào)整年齡，性別和體重后，肌肉交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)與總骨礦物質(zhì)含量和腿部骨密度呈顯著負(fù)相關(guān)[13]。此外，一些引起交感神經(jīng)過(guò)度興奮的疾病如嗜鉻細(xì)胞瘤[14]、抑郁癥[15]等，均會(huì)出現(xiàn)骨量下降和骨微結(jié)構(gòu)受損，其中骨小梁骨量丟失更為明顯。由此可見(jiàn)，交感神經(jīng)張力增加破壞了骨骼穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致骨量丟失增加；相反，失交感神經(jīng)支配可以促進(jìn)新骨的形成與骨改建。

2 降低交感神經(jīng)張力對(duì)骨代謝的影響

交感神經(jīng)過(guò)度興奮導(dǎo)致骨質(zhì)流失，抗交感神經(jīng)作用可能成為改善骨骼健康的可行選擇。Serkan等[16]報(bào)道，長(zhǎng)時(shí)間(大于5年)應(yīng)用β受體阻滯劑的高血壓患者上頜骨密度總體上高于長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用鈣通道阻滯劑的患者。然而，不同類型和不同劑量和抗交感神經(jīng)藥物對(duì)骨代謝影響存在差異。

2.1抗交感神經(jīng)藥物類型差異對(duì)骨代謝影響

嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，β1和β2受體對(duì)骨代謝的影響不同[17]。交感神經(jīng)釋放的腎上腺素和去甲腎上腺素作用于成骨細(xì)胞的β2受體，通過(guò)上調(diào)RANKL促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨吸收增加，骨結(jié)構(gòu)破壞。β2受體阻滯劑可以減少骨量下降[6]。同樣，非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾可以減少骨質(zhì)流失，控制骨穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)再生[18]。然而β1腎上腺素受體信號(hào)的激活卻可以減少失重造成的骨密度下降，維持成骨細(xì)胞功能[19]。并在骨骼對(duì)機(jī)械刺激的適應(yīng)性調(diào)節(jié)和骨生長(zhǎng)期間促進(jìn)合成代謝[20]。

在人類研究中，不同類型的抗交感神經(jīng)藥物，對(duì)骨代謝影響也存在差異，但研究結(jié)果與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不同。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中β2受體阻滯劑和非選擇性β受體阻滯劑都有利于骨量的維持，β1腎上腺素能信號(hào)則促進(jìn)骨的合成代謝。而在人類研究中，選擇性β1受體阻滯劑促進(jìn)骨密度增加，而非選擇性β受體阻滯劑對(duì)骨骼似乎沒(méi)有積極作用。Veldhuis-Vlug等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)納入了32名健康的絕經(jīng)后婦女，結(jié)果表明服用非選擇性β受體阻滯劑——普萘洛爾80 mg/d，12周后血清骨形成標(biāo)志物——骨膠原I型前肽(P1NP)和骨再吸收的標(biāo)志物C型末端交聯(lián)端肽(CTX)的水平與空白對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)后婦女的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)用普萘洛爾160 mg/d，結(jié)果甚至顯示普萘洛爾對(duì)骨量產(chǎn)生負(fù)面影響[22]。以上結(jié)果提示，非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾在人類中未能顯現(xiàn)出與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相似的促進(jìn)骨再生的作用。然而，選擇性阻斷β1受體更有利于人類骨健康，促進(jìn)骨生成和抑制骨量丟失，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。Toulis等[23]的對(duì)16項(xiàng)涉及1 644 570名受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，在去除性別、骨折部位和藥物劑量等因素的條件下，接受β1受體阻滯劑治療的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組降低約15%。提示β1受體阻滯劑可以預(yù)防骨質(zhì)疏松，提高骨質(zhì)量。同樣，包含501 924名高血壓患者的回顧性隊(duì)列顯示，與其他類型的抗高血壓藥物相比，β1受體阻滯劑在調(diào)整混雜因素后降低了骨折的風(fēng)險(xiǎn)。相反，非選擇性β受體阻滯劑不能預(yù)防骨折[24]。最近，Khosla等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也支持β阻滯劑調(diào)節(jié)骨代謝主要是通過(guò)阻斷β1受體信號(hào)傳導(dǎo)。他們將155名絕經(jīng)后婦女隨機(jī)分配到5個(gè)治療組中：安慰劑組，普萘洛爾20 mg，每天2次; 普萘洛爾40 mg，每天2次; 阿替洛爾 50 mg/d; 奈必洛爾，5 mg/d。這些藥物的β1-AR選擇性梯度[普萘洛爾(非選擇性)<阿替洛爾(相對(duì)β1-AR選擇性)<奈比洛爾(高度β1-AR選擇性)]。結(jié)果顯示，只在選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾和奈比洛爾組中發(fā)現(xiàn)橈骨遠(yuǎn)端骨礦物質(zhì)密度增加，并且骨吸收標(biāo)志物I型膠原蛋白的血清C-端肽減少。此研究是首次在人類體內(nèi)進(jìn)行的探究β1受體對(duì)骨代謝影響的RCT臨床實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)選擇性阻斷β1受體對(duì)人體骨骼健康具有重要作用，對(duì)臨床應(yīng)用推廣具有重要意義。同時(shí)，此研究還有幾個(gè)問(wèn)題尚待解決：①該研究中存在因不能耐受而脫落的受試者，應(yīng)用β受體阻滯劑對(duì)血壓正常的骨質(zhì)疏松患者的安全性問(wèn)題尚未評(píng)估，盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，低劑量的β受體阻滯劑可以有效減少骨量丟失同時(shí)對(duì)心臟功能幾乎沒(méi)有影響[26]。②該研究只進(jìn)行了20 周，仍有待在臨床實(shí)驗(yàn)探討選擇性β1受體阻滯劑對(duì)骨骼的長(zhǎng)期效應(yīng)。③動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑的劑量相關(guān)，且低劑量更有利于成骨作用。未來(lái)的實(shí)驗(yàn)可以設(shè)置梯度劑量，以探究最合適的應(yīng)用量。④此研究探究了β受體阻滯劑對(duì)于骨密度的影響，對(duì)于骨微結(jié)構(gòu)的改善作用尚未驗(yàn)證。對(duì)于部分疾病狀態(tài)下如糖尿病等，可能發(fā)生骨量正常而骨質(zhì)量下降導(dǎo)致的骨折，因此骨微結(jié)構(gòu)和骨強(qiáng)度也應(yīng)該被納入評(píng)價(jià)范圍。

然而，可樂(lè)定作為中樞性降低交感神經(jīng)的藥物，反而增加了骨吸收。單次口服0.3 mg可樂(lè)定使血清I型膠原的C末端交聯(lián)端肽(CTx)水平提高，I型前膠原前肽原(P1NP)水平不受可樂(lè)定的影響[27]，從而否定了可樂(lè)定對(duì)骨質(zhì)疏松的改善作用。

2.2抗交感神經(jīng)藥物劑量差異對(duì)骨代謝影響

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，β 受體阻滯劑對(duì)于骨質(zhì)疏松的防治作用與劑量相關(guān)。0.1 mg/kg和5 mg/kg的普萘洛爾，降低了大鼠的骨吸收以及ICAM-1和RANKL的表達(dá)。然而，僅0.1 mg/kg的普萘洛爾降低IL-1β，TNF-α和CTX水平以及增加OPG的表達(dá)。從而表明低劑量的普萘洛爾與高劑量相比，更有利于抑制骨吸收，減少局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨生成[28]。然而，較大劑量的β 受體阻滯劑對(duì)骨骼健康可能不會(huì)產(chǎn)生積極影響。Arai等[29]使用0.1 mg/kg、1 mg/kg和10 mg/kg的選擇性β2腎上腺素能受體拮抗劑丁氧胺處理骨量減少的大鼠，發(fā)現(xiàn)只有0.1 mg/kg、1 mg/kg的β受體阻滯劑組骨組織組織形態(tài)學(xué)改善，血漿骨鈣素水平增加，提示成骨細(xì)胞活性增加，而10 mg/kg組無(wú)明顯改變。另一項(xiàng)研究顯示，劑量為10 mg/kg的普萘洛爾不僅沒(méi)有改善骨骼參數(shù)，還對(duì)骨骼系統(tǒng)造成了有害影響[30]。以上結(jié)果表明，低劑量的β腎上腺素能受體拮抗劑可通過(guò)阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活動(dòng)對(duì)骨質(zhì)疏松癥骨代謝產(chǎn)生積極影響，然而，高劑量的β腎上腺素能受體拮抗劑可能沒(méi)有作用甚至產(chǎn)生消極作用。

人類體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也顯示，高劑量的β受體阻滯劑不能刺激骨形成，甚至還可以降低成骨細(xì)胞的活性。Reid等[22]納入41名絕經(jīng)后婦女，進(jìn)行隨機(jī)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)，普萘洛爾劑量為160 mg/d，結(jié)果顯示：在普萘洛爾治療的前2周，血清骨鈣素下降了近20%，并且下降趨勢(shì)隨著時(shí)間的推移而增加，I型膠原的血清C-末端端肽也顯示出小幅下降。其他成骨細(xì)胞標(biāo)志物如前膠原I型N-末端前肽和總堿性磷酸酶活性并沒(méi)有顯著改變。與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中結(jié)論互相支持，高劑量β受體阻滯劑對(duì)骨代謝沒(méi)有作用，甚至存在導(dǎo)致骨量流失的相反作用。由此可知，β受體阻滯劑使用的劑量的差異可能對(duì)骨骼的代謝產(chǎn)生重要影響，因此，仍有待大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)以確定β受體阻滯劑用于治療骨質(zhì)疏松的合適的劑量范圍。

2.3普萘洛爾不同的給藥方式對(duì)骨代謝效應(yīng)也可能產(chǎn)生差異

普萘洛爾具有親脂性，Benjamin[31]利用這一特點(diǎn)將脂質(zhì)體為載體的低劑量(0.05 mg/kg)普萘洛爾經(jīng)皮離子電滲療法導(dǎo)入卵巢切除大鼠，發(fā)現(xiàn)其與皮下注射相比，不僅顯著增加了脛骨近端的骨密度和骨小梁厚度，而且在第四腰椎中也發(fā)現(xiàn)了BV/TV和骨密度顯著增加。并且脂質(zhì)體普萘洛爾透皮離子電滲療法治療，可以實(shí)現(xiàn)低劑量，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的給藥，可以作為一種比較新型β受體阻滯劑給藥方式。

綜上可見(jiàn)，對(duì)于人類，低劑量的選擇性β1受體阻滯劑可能最有利于促進(jìn)骨質(zhì)疏松患者骨再生，抑制骨凋亡，一些新型的給藥方式如經(jīng)皮離子電滲療法也可以作為治療選擇。

3 總結(jié)與展望

交感神經(jīng)張力增高導(dǎo)致骨量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類實(shí)驗(yàn)均證實(shí)阻斷交感神經(jīng)將對(duì)促進(jìn)成骨、抑制破骨，對(duì)于預(yù)防骨質(zhì)疏松和減少骨折發(fā)生具有積極作用。目前研究結(jié)果顯示，交感神經(jīng)張力增高與某些疾病狀態(tài)(如絕經(jīng)后、糖尿病、失重)骨質(zhì)疏松的發(fā)生相關(guān)，低劑量選擇性β1受體阻滯劑可能對(duì)維持人類骨量具有積極作用。降低交感神經(jīng)活性從另一個(gè)的角度為骨質(zhì)疏松的防治開(kāi)辟了新的視角。此外，對(duì)于雙膦酸鹽等藥物有禁忌癥或難治性骨質(zhì)疏松，β受體阻滯劑提供了新的選擇。關(guān)于抗交感神經(jīng)作用對(duì)骨代謝的影響，盡管有多項(xiàng)隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，但只是在最近才有一項(xiàng)RCT實(shí)驗(yàn)發(fā)表，證明選擇性β1受體阻滯劑對(duì)骨質(zhì)疏松骨代謝的積極影響，今后有待更多隨機(jī)對(duì)照研究和真實(shí)世界研究以證實(shí)其有效性。目前，β1受體阻滯劑已被廣泛用于治療高血壓、偏頭痛、充血性心力衰竭和其他心血管疾病。然而，對(duì)于無(wú)高血壓癥狀的患者，β受體阻滯劑的安全性、可耐受性和成本-效益比仍有待檢驗(yàn)。