黃芪加味湯防治乳腺癌術(shù)后芳香化酶抑制劑相關(guān)骨丟失

薛 亭，瞿文超，馮佳梅，高晴倩，邵士珺，萬 華

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院乳腺科，上海 201203）

第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）是目前臨床激素受體陽性的絕經(jīng)狀態(tài)乳腺癌患者的首選內(nèi)分泌治療藥物。與他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）相比，AIs 能明顯降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的無病生存期及總生存率[1-4]。但AIs 也加速了骨成分的丟失，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和服藥依從性。這種由AIs 引起的骨代謝異常、骨密度下降、全身關(guān)節(jié)酸痛、骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險(xiǎn)升高等，被稱為芳香化酶抑制劑相關(guān)骨丟失（aromatase inhibitor-associated bone loss，AIBL）[5]。黃芪加味湯臨床用于乳腺癌術(shù)后關(guān)節(jié)酸痛、骨質(zhì)疏松癥的患者，是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院萬華教授在多年臨證中的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，方選結(jié)合上海市名老中醫(yī)陸德銘教授“乳癌術(shù)后方”。本研究通過隨機(jī)對照的方法，探究絕經(jīng)狀態(tài)乳腺癌術(shù)后服用AIs 的患者應(yīng)用黃芪加味湯干預(yù)治療骨密度、骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率、骨疼痛等級、生活質(zhì)量評分及服藥依從性評分的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016 年8 月－2019 年1 月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院乳腺科、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院乳腺疾病診治中心就診的乳腺癌術(shù)后應(yīng)用AIs（來曲唑）行內(nèi)分泌治療的患者，共120 例，按照隨機(jī)數(shù)字表分為2 組，其中治療組59 例，對照組61例。治療6 個(gè)月，隨訪發(fā)現(xiàn)有5 人骨密度診斷為骨質(zhì)疏松癥，其中治療組2 人，對照組3 人。根據(jù)指南要求，骨質(zhì)疏松癥患者需使用骨代謝類藥物，故此類患者終止試驗(yàn)，僅納入一般資料和骨質(zhì)疏松發(fā)生率數(shù)據(jù)。治療組59 例，平均年齡（61.86±6.60）歲，平均絕經(jīng)年齡（51.36±2.97）歲，體質(zhì)量指數(shù)（24.48±3.43）；對照組61 例，平均年齡（61.59±6.02）歲，平均絕經(jīng)年齡（51.70±3.36）歲，體質(zhì)量指數(shù)（24.46±2.69）。2 組患者一般資料組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 原發(fā)性乳腺癌 經(jīng)病理學(xué)檢查，明確診斷為乳腺惡性上皮性腫瘤，即乳腺癌。

1.2.2 絕經(jīng)后狀態(tài) 參照2018 版《NCCN 乳腺癌臨床實(shí)踐指南》[6]：1）雙側(cè)卵巢切除術(shù)后；2）年齡≥60 歲；3）年齡＜60 歲，沒有化療或服用卵巢抑制藥物閉經(jīng)達(dá)12 個(gè)月以上，且卵巢刺激激素和雌二醇水平處于絕經(jīng)后范圍。

1.2.3 激素受體陽性 激素受體陽性是指雌激素受體/孕激素受體陽性，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010《美國臨床腫瘤學(xué)會/美國病理學(xué)家學(xué)會乳腺癌激素受體免疫組化檢測指南建議》[7]：標(biāo)本經(jīng)免疫組化檢測示腫瘤細(xì)胞核著色的比例大于1%，則確定為陽性。

1.2.4 骨質(zhì)疏松癥 參照國內(nèi)外骨質(zhì)疏松癥指南及世界衛(wèi)生組織制定的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]：1）正常：T 值≥-1.0 標(biāo)準(zhǔn)差（SD）；2）骨量減少：-2.5 ＜T 值＜-1.0 SD；3）骨質(zhì)疏松癥：T 值≤-2.5 SD；4）嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥：T 值≤-2.5 SD，且合并脆性骨折。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床分期為I-III 期的絕經(jīng)后乳腺癌術(shù)后患者，激素受體陽性；2）術(shù)后擬接受AIs（來曲唑）治療；3）患者的全身狀態(tài)符合美國東部腫瘤協(xié)作組織制定的體能狀態(tài)評分0～2 分；4）患者知情同意，愿意接受治療觀察和各項(xiàng)檢查。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）除服用AIs，還使用其他抗腫瘤藥物；2）患有其他惡性腫瘤或影響骨代謝的相關(guān)性疾病；3）經(jīng)DXA 射片，CT、ECT、MRI 等并結(jié)合臨床證實(shí)存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；4）骨質(zhì)疏松癥患者；5）伴有嚴(yán)重心、腦、腎等疾病者。

1.3.3 終止標(biāo)準(zhǔn) 1）隨訪中，患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；2）隨訪中，患者骨密度檢測T 值≤-2.5 SD。

1.4 治療方法 所有患者每日服用來曲唑2.5 mg，鈣爾奇D（含鈣元素600 mg 和VitD3125 IU，惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號H10950029）1 片。治療組患者在此基礎(chǔ)上加服黃芪加味湯（黃芪30 g，熟地黃15 g，山藥15 g，山茱萸9 g，澤瀉15 g），每日1 劑，早晚飯后0.5 h 溫服。每6 個(gè)月為1 個(gè)療程，觀察2 個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.5.1 骨密度測定 應(yīng)用GE lunar 雙源X 線骨密度儀分別測量治療前及治療6 個(gè)月、12 個(gè)月的患者第1～4腰椎（L1—L4）、股骨頸和全髖骨密度。

1.5.2 骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率 分別計(jì)算治療組和對照組治療6 個(gè)月、12 個(gè)月的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率。

1.5.3 骨疼痛等級 采用世界衛(wèi)生組織口述等級量表（VRS）進(jìn)行評價(jià)[10]。0 級：無疼痛；I 級（輕度疼痛）：患者疼痛，但能忍受，不影響其正常生活和睡眠；II級（中度疼痛）：患者感到疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛藥，睡眠受到干擾；III 級（重度疼痛）：疼痛劇烈，不能忍受，需用止痛劑，睡眠受到嚴(yán)重干擾，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂或被動體位。

1.5.4 生活質(zhì)量評分 采用由美國結(jié)局與教育中心研制出的乳腺癌患者生活質(zhì)量測定表FACT-B 量表[11-12]。分別從生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、附加關(guān)注部分測評。

1.5.5 服藥依從性評分 采用Morisky 治療依從性量表（8-item Morisky medication adherence scale，MMAS-8）[13-14]對患者進(jìn)行評估。MMAS-8 量表總分為8 分，8 分為依從性高，6～8 分為依從性中等，＜6 分為依從性低。

1.6 數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析。

2 結(jié)果

2.1 骨密度 經(jīng)廣義估計(jì)方程分析，2 組患者L1—L4、股骨頸、全髖骨密度組間Wald χ2分別為2.610、0.118、0.054，P值分別為0.106、0.732、0.816，結(jié)合秩和檢驗(yàn)，尚不能認(rèn)為2 組患者L1—L4、股骨頸、全髖骨密度在各時(shí)間點(diǎn)存在差異，見表1。

表1 2 組患者骨密度比較 M（MQ）

2.2 骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率 治療6 個(gè)月、12 個(gè)月，治療組骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率分別為3.39%、1.76%，對照組分別為4.91%、3.45%。經(jīng)秩和檢驗(yàn)，2 組患者治療前、治療6 個(gè)月、治療12 個(gè)月骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能認(rèn)為2 組骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率有不同，見表2。

2.3 骨疼痛等級 經(jīng)秩和檢驗(yàn)，2 組患者治療6 月和治療12 個(gè)月的骨疼痛等級，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合平均秩次，對照組骨疼痛更顯著，見表3。

2.4 生活質(zhì)量評分 經(jīng)重復(fù)測量方差分析，球形檢驗(yàn)W=0.748，P＜0.001，2 組的組間變異P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為生活質(zhì)量評分的變化可因組別不同而發(fā)生改變。經(jīng)t檢驗(yàn)，治療前2 組患者生活質(zhì)量評分組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間均衡；治療6 個(gè)月和治療12 個(gè)月，組間對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合平均值，治療組患者生活質(zhì)量評分高于對照組，見表4。

表3 2 組患者骨疼痛等級 例（%）

表4 2 組患者生活質(zhì)量評分比較

2.5 服藥依從性評分 經(jīng)廣義估計(jì)方程分析，2 組患者服藥依從性評分組間Wald χ2=3.955，P=0.047，可認(rèn)為2 組患者服藥依從性組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合秩和檢驗(yàn)，2 組患者治療12 個(gè)月服藥依從性評分P=0.019，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，根據(jù)平均秩次，認(rèn)為治療組服藥依從性高于對照組，見表5。

表5 2 組患者服藥依從性評分 例（%）

3 討論

乳腺癌占全球女性腫瘤發(fā)病率的29%，且在我國呈上升趨勢[15]。據(jù)上海市疾病預(yù)防控制中心2018 年公布的數(shù)據(jù)顯示：上海市乳腺癌發(fā)病率為46.95/10 萬，其中60%～70%患者為激素受體陽性，2/3 激素受體陽性的患者處于絕經(jīng)后狀態(tài)[16]。隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，乳腺癌的治療呈現(xiàn)多元化，術(shù)后放療、化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等綜合應(yīng)用使乳腺癌患者的生存期得到了明顯的延長。在乳腺癌的綜合治療中，內(nèi)分泌治療已成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分。以美國國家癌癥綜合網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和瑞士St1Gallen 乳腺癌會議為代表，已達(dá)成乳腺癌內(nèi)分泌治療的專家共識，將第3代AIs 作為激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者的首選內(nèi)分泌用藥，推薦用藥時(shí)間為5～10 年[17-18]。

芳香化酶屬于細(xì)胞色素P450 酶復(fù)合體，存在于卵巢、肝臟等組織中，可將雄激素的A 環(huán)芳香化，促使雄烯二酮等雄激素轉(zhuǎn)化為雌酮與雌二醇[19]。AIs 通過抑制芳香化酶，降低睪酮、雄烯二酮向雌酮與雌二醇轉(zhuǎn)化，減少血清雌激素水平，達(dá)到治療激素受體陽性乳腺癌的目的，但同時(shí)也破壞了骨形成和骨丟失之間的平衡，加速了骨量下降，導(dǎo)致骨代謝異常。多個(gè)大型研究已證實(shí)，對于激素受體的陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者，5 年的AIs 優(yōu)于5 年的TAM，但服用AIs 的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)也高于TAM[1,3-4,20]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及服藥依從性。指南[21-22]中指出，接受AIs 治療的乳腺癌患者應(yīng)鼓勵(lì)體育鍛煉，并每日補(bǔ)充維生素D及鈣劑，若患者骨密度的T 值＜-2.5 SD 則推薦雙磷酸鹽治療。

在防治骨代謝異常方面，中醫(yī)藥具有一定的優(yōu)勢。中醫(yī)認(rèn)為人是有機(jī)的整體，“成骨”與“破骨”同陰陽對立存在，當(dāng)陰陽失衡，則導(dǎo)致骨丟失。中醫(yī)將這種骨丟失歸為“骨枯”“骨痹”“骨瘺”的范疇，治療多從“補(bǔ)腎”入手。萬華教授通過觀察臨床患者癥狀及體征，辨證以“脾氣虧虛、肝腎不足”為主，故治法以“益氣健脾，滋補(bǔ)肝腎”以補(bǔ)骨。萬華教授經(jīng)驗(yàn)結(jié)合上海市名中醫(yī)陸德銘教授治療乳腺癌術(shù)后的經(jīng)驗(yàn)方“乳癌術(shù)后方”，最終化裁黃芪加味湯：黃芪30 g，熟地黃15 g，山藥15 g，山茱萸9 g，澤瀉15 g。方以熟地黃、黃芪同為君藥，重用黃芪，補(bǔ)氣、生津養(yǎng)血；熟地黃，補(bǔ)血滋陰，填精益髓；臣以山藥雙補(bǔ)脾腎，既補(bǔ)脾氣，又固腎精；山茱萸，補(bǔ)養(yǎng)肝腎，并能澀精；腎為水臟，又陰虛而火動，《醫(yī)方論》有云：“有熟地黃之膩補(bǔ)腎水，即有澤瀉之宣泄腎濁以濟(jì)之”，故佐澤瀉利水滲濕泄熱之品，同時(shí)，瀉相火保真陰。全方補(bǔ)中有瀉，以補(bǔ)為主，肝脾腎三臟三陰皆補(bǔ)，尤以腎陰為重，且方中僅澤瀉一味“瀉藥”，使得大量的滋補(bǔ)藥補(bǔ)而不滯，動靜結(jié)合。此方雖藥味不多，但方小而精，其“益氣健脾、滋補(bǔ)肝腎”的治法與骨質(zhì)疏松癥“脾腎虧虛”的病因病機(jī)相合。

本研究結(jié)果顯示，治療12 個(gè)月后，2 組骨密度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但治療組骨疼痛級別明顯下降，生活質(zhì)量及服藥依從性顯著提升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以上研究結(jié)果提示，黃芪加味湯有降低芳香化酶抑制劑引起的骨密度下降的趨勢，可有效改善AIs 帶來的關(guān)節(jié)不利、晨僵、全身酸痛等臨床癥狀，明顯優(yōu)化患者的生活質(zhì)量，提高患者的服藥依從性。本研究中，隨訪骨密度組間差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組骨密度較對照組有下降緩慢趨勢，推測可能因骨密度變化緩慢，隨訪時(shí)間短，未出現(xiàn)明顯差異，故本課題將繼續(xù)隨訪，進(jìn)一步觀察黃芪加味湯對骨密度的影響，為指導(dǎo)臨床用藥提供依據(jù)。