中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會過敏性疾病專業(yè)委員會
通信作者:郝飛,Email:haofei62@126.com;李鄰峰,Email:zoonli@sina.com;顧恒,Email:guheng@aliyun.com
變應性接觸性皮炎是臨床常見的過敏性疾病,僅憑病史、體格檢查等不足以建立全面診斷,需充分評估患者接觸性變應原及其致敏狀態(tài),而斑貼試驗是尋找并明確接觸性變應原的金標準。2015 年中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科皮膚科醫(yī)師分會過敏與臨床免疫專業(yè)委員會組織有關專家制定了斑貼試驗臨床應用專家共識[1],對推動我國接觸性皮炎診斷水平發(fā)揮了積極作用。隨著對接觸性皮炎流行病學、發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)認識的加深,以及斑貼試驗規(guī)范化應用要求的提高,有關共識需要不斷更新和完善。為此,中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會過敏性疾病專業(yè)委員會組織國內有關專家對上述共識進行修訂。斑貼試驗涉及內容較為廣泛,限于篇幅,本共識不涉及光斑貼試驗以及使用大分子變應原的特應性斑貼試驗。
定義:是一種主要診斷遲發(fā)型(Ⅳ型)變態(tài)反應的方法,用于確定患者是否存在接觸性變態(tài)反應,并評價接觸過敏與皮炎發(fā)生之間的關聯(lián)性[2]。
原理:是在局部皮膚重現(xiàn)變應性接觸性皮炎的反應過程,即將少量變應原直接接觸皮膚后,觀察是否在局部誘發(fā)輕度皮炎,從而判斷皮膚是否對所測試的變應原接觸過敏。斑貼試驗主要機制是Ⅳ型變態(tài)反應,所用變應原通常是小分子化合物,即相對分子質量<500 000 的有機物或無機物[2]。這一點不同于變應原皮膚點刺試驗或皮內試驗,后者用于尋找誘導速發(fā)型(Ⅰ型)變態(tài)反應的變應原。斑貼試驗屬于皮膚激發(fā)試驗,因刺激因素本身誘發(fā)的反應屬于刺激性接觸性皮炎的范疇,應加以區(qū)別。
1.適應證:斑貼試驗原則上適用于臨床上所有懷疑接觸性變應原引起的變態(tài)反應的病因檢測,主要包括下述情況,①表現(xiàn)為皮炎濕疹,有明確接觸史,提示可能是或需要排除變應性接觸性皮炎;②診斷為其他類型皮炎濕疹如脂溢性皮炎、淤積性皮炎、錢幣樣濕疹和特應性皮炎時,外用藥物后或原因不明的皮損加重,或治療抵抗,疑合并接觸過敏時[2?5];③雖無明確接觸史,但發(fā)生在手部、面部、頸部等暴露部位的皮炎濕疹;④表現(xiàn)為汗皰疹、狒狒綜合征、唇炎或泛發(fā)性濕疹等的系統(tǒng)性接觸性皮炎[6];⑤需要鑒別變應性接觸性皮炎與刺激性接觸性皮炎;⑥由遲發(fā)型變態(tài)反應引起的藥物性皮炎;⑦由遲發(fā)型變態(tài)反應引起的黏膜反應,如結膜炎、口炎和外陰黏膜炎;⑧由遲發(fā)型變態(tài)反應引起的非皮炎濕疹表現(xiàn),如多形紅斑樣、扁平苔蘚樣、銀屑病樣、肉芽腫性和淋巴瘤樣反應;⑨懷疑醫(yī)用體內植入物誘發(fā)的皮炎濕疹;⑩職業(yè)性皮膚?。弧?化妝品接觸性皮炎。
2.禁忌證:下列情況不宜做斑貼試驗[2?4],①有速發(fā)型接觸性反應史(如接觸性蕁麻疹)的患者,如青霉素皮試陽性的患者不應進行青霉素斑貼試驗;②有接觸性變應原相關的全身性過敏反應史的患者;③可疑刺激原/變應原為對皮膚有明顯刺激性的物質如酸、堿、鹽、腐蝕性化學物質等;④孕婦和哺乳期婦女;⑤無行為控制能力或不能保證斑貼試驗條件的患者。
斑貼試驗測試的變應原多數是小分子化學物質,廣泛存在于工作和生活環(huán)境中,如衣物、首飾、居家用品、洗浴用品、生產材料、勞動工具、化妝品、藥品、食品及添加劑等。目前世界上已經確定引起變應性接觸性皮炎的變應原有4 000 多種[7],要測定所有的變應原是不切實際的,因此合理選擇待檢的變應原對減少變應性接觸性皮炎的漏診十分重要。應根據病史(包括接觸史、環(huán)境、職業(yè)等),結合體格檢查特別是接觸部位和皮損的性質選擇被檢測的變應原,通常針對性越強,檢測的價值越大。根據病史及臨床表現(xiàn),可選擇更有針對性的變應原系列,如化妝品系列、金屬系列、牙科系列、美發(fā)劑系列、紡織染料系列、藥劑系列、皮膚藥物不良反應系列、烘焙系列、植物系列等。
不同國家或地區(qū)推薦用于接觸過敏篩查的基本變應原差異較大,主要是與生活方式、環(huán)境因素等差異有關。國外常見的基本變應原系列有歐洲標準變應原系列、北美標準變應原系列[2,4]。目前我國市售的斑貼試驗試劑中,變應原種類、成分及濃度存在一定的差別,臨床常用的主要有中國基準系列、化妝品系列,但還沒有形成公認推薦的基本變應原系列。我國多位學者報道了接觸性皮炎變應原檢測的陽性結果,但選擇的研究人群不同,且病例數差異較大,故還需要進一步加強協(xié)作,開展多中心大數據臨床研究,以期盡早建立全面且符合我國臨床工作需求的標準變應原系列[8?9]。應該指出的是,隨著社會發(fā)展及生活方式改變等,接觸性皮炎發(fā)病中常見的變應原種類會不斷改變[7,10]。
不要忽視對患者自帶的直接接觸物品進行試驗,如化妝品、食物、衣物等。由于存在一定風險,操作應參照相關文獻進行[2,4]。需要注意的是,有機溶劑、汽油、肥皂或洗滌劑等有刺激性的物質不宜直接進行斑貼試驗[4]。
斑貼試驗檢測時機的選擇,通常根據患者病情嚴重程度、用藥情況等綜合評估。下列情況應推遲做斑貼試驗[1,4]:
1.嚴重或泛發(fā)性皮炎的急性期,需等到病情得到有效控制。
2. 藥物因素:①糖皮質激素,若系統(tǒng)應用相當潑尼松劑量≤每日0.4 mg/kg,通常影響較小,否則需等到藥物停用2周以后;若糖皮質激素外用在斑貼測試部位,則需等到停藥1 周以后;②免疫抑制劑,系統(tǒng)應用需停藥4周以后,外用在斑貼測試部位需停藥1周以后;具有免疫抑制作用的中藥或中藥提取物如雷公藤多苷,需停藥2周以后;③常規(guī)劑量抗組胺藥,包括第1代和第2代,通常不需要停藥[11]。
3.局部紫外線光療、放療及曝曬后,需推遲至4周以后。
斑貼試驗的測試系統(tǒng)分為分離系統(tǒng)及直接用系統(tǒng)兩類。直接用系統(tǒng)的斑試器及變應原已經一體化,變應原直接包被于一種聚酯薄膜上,并黏附于膠帶上,外覆遮蓋層保護。測試時只需把遮蓋層揭掉,直接貼敷即可。分離系統(tǒng)由斑試器和變應原兩部分組成。分離系統(tǒng)操作時,需先將變應原置于斑試器內;液體變應原需預先在斑試器內放置濾紙片,然后滴加變應原,所加量以能接觸到皮膚又不溢出斑試器為度。加好變應原后將斑試器貼敷于受試者皮膚上,用標記筆做好標記,貼敷48 h[4]。分離系統(tǒng)使用靈活,可根據臨床及科研需求進行變應原種類的調整更新,空白斑試器可作為原物斑貼的載體使用。惰性材料的斑試器有助于減少斑試器對變應原理化性質的影響;方形斑試器有助于區(qū)別刺激性反應,當反應呈邊界清楚的明顯方形時,多提示為刺激性反應[1]。
測試部位首選上背部,以脊柱兩側部位最佳。試驗應在完好的皮膚上進行,如患者背部面積不足或因其他原因如瘢痕、痤瘡或大面積文身等不能選用時,也可選上臂或大腿外側。下背部和前臂屈側皮膚由于吸收能力差,易致假陰性,不宜進行斑貼試驗[2,4]。
1.判讀時間:貼敷48 h 后除去測試物,半小時后進行第1 次判讀,24~48 h 進行第2 次判讀。綜合二次結果判斷最后結果。如果只能判讀1次,可以讓患者在貼敷48 h后自行去除測試物,24 h后就診判讀結果。此方法雖然較為方便,但是不能觀察某些反應隨時間的變化并鑒別刺激性反應。刺激性反應多在去除變應原后呈快速消退的趨勢,而變態(tài)反應多在貼敷后2~4 d 加重,然后逐漸消退。6 d后出現(xiàn)的陽性反應為延遲性反應。如果在貼敷后7 d 再觀察1 次,可以減少7%~30%的接觸性過敏漏診率。有些變應原如新霉素、氨基糖苷類抗生素、糖皮質激素容易引起延遲性反應,因此,應在試驗的第7天再次判讀[12]。
2. 判讀標準:根據國際接觸性皮炎研究小組(ICDRG)的推薦,斑貼試驗結果的判讀標準見表1[4,13]。
3.刺激反應與變態(tài)反應的鑒別:判讀時必須注意鑒別刺激反應。變態(tài)反應一般為可觸及的(隆起性)紅斑,重者可以有水皰或大皰,邊界不清。皮疹多擴展至斑試器外,甚至沿淋巴管擴展呈細紅線狀,瘙癢明顯。皮疹在去除測試物后仍然可能加重,然后逐漸消退,持續(xù)數天。刺激反應表現(xiàn)可完全類似于變態(tài)反應,因此有時鑒別非常困難。特征性的刺激反應包括以下表現(xiàn)[4,13]:①表皮起皺,出現(xiàn)皺紋紙樣外觀;②干燥、脫屑;③孤立散在的丘疹;④色素性紫癜樣改變;⑤邊界非常清楚的紅斑,如使用方形斑試器時紅斑呈邊界清楚的方形;⑥膿皰;⑦壞死或潰瘍;⑧有痛感及燒灼感;⑨皮疹在去除測試物后一般不會繼續(xù)加重,至第4 天多消退。
表1 國際接觸性皮炎研究小組推薦的斑貼試驗結果判讀及記錄方法[4,13]
1.不良反應:斑貼試驗較為安全,少見的不良反應包括[1?2,4],①斑貼試驗后致敏,指在斑貼試驗檢測結果判定為陰性2周后,在試驗部位出現(xiàn)陽性反應,這可能是斑貼試驗誘導后再次接觸變應原致敏,但不能排除斑貼試驗誘發(fā)的遲發(fā)型反應;②爆發(fā)性反應,指斑貼試驗過程中或試驗后原有皮膚病復發(fā)或加重;③斑貼試驗局部皮膚改變,試驗部位可出現(xiàn)膿皰、潰瘍、壞死、色素沉著或色素減退、瘢痕及繼發(fā)感染等,通常見于患者自帶變應原的選擇配制或配制不當時,選擇標準變應原并嚴格按照規(guī)范操作通常可以減少局部反應;④持續(xù)反應,罕見,指陽性反應持續(xù)多達數周,甚至出現(xiàn)肉芽腫反應。通常不良反應較輕,無需處理,個別嚴重情況需對癥治療。
2.注意事項[2,4]:①應當告知患者斑貼試驗的目的和益處、操作方法和可能發(fā)生的不良反應;②測試期間停用可能影響試驗結果的藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑等;③受試者應穿舊的或深色衣服,避免標記筆顏色污染衣服;④測試期間注意不要淋浴、搔抓貼敷部位,勿做劇烈運動,減少出汗,避免暴露于陽光下;⑤如果斑貼試驗處皮膚反應強烈,尤其是當出現(xiàn)疼痛或燒灼感時,應及時去掉斑試物;⑥斑貼試驗需由經過專門訓練的醫(yī)師或技術人員進行操作。
試驗結果的合理解釋是斑貼試驗的關鍵。許多因素能夠影響斑貼試驗測試的反應,包括變應原的濃度和反應強度、患者對變應原的敏感程度、斑貼試驗測試時間和判讀時間。最難判斷的是可疑反應和弱陽性反應,通常要結合變應原種類、判讀時間、病史等分析。如斑貼后反應強度隨時間逐漸增強,提示變應性接觸性皮炎的價值更大,如測試后第7 天出現(xiàn)弱陽性反應比第3 天更具有臨床價值[1]。結果解釋時需在排除假陽性和假陰性反應基礎上再進行相關性分析。
1.假陽性反應:分析結果時首先要排除假陽性反應。假陽性反應主要見于[2,4]:①被測試物為刺激性物質或者濃度過高導致刺激反應;②相鄰測試變應原出現(xiàn)真陽性反應較多,誘發(fā)臨近皮膚部位出現(xiàn)刺激反應,又稱“怒背綜合征”;③特應性個體接觸金屬物質如鎳、銅、砷和氯化鈷等導致小膿皰形成;④同一個被測試芯室有多種變應原時,可能會導致假陽性反應。
2.假陰性反應:陰性結果只能說明患者對當前所測的變應原無接觸過敏。由于目前用于檢測的變應原數量有限,全陰性結果尚不能完全排除變應性接觸性皮炎。斑貼試驗發(fā)生假陰性反應還存在以下因素:①斑貼試驗的體系,如選擇的檢測類型、變應原的來源、測試變應原的濃度和使用媒介、變應原在媒介中的分布等;②檢測過程,如變應原使用量、變應原測試順序錯誤、判讀時間、不同測試部位按壓力度、測試器局部或者全部脫落、不同判讀者對于測試結果的判斷差異等;③受試者因素,不同部位的反應能力差異、生理周期變化、使用藥物、日曬、皮炎發(fā)作以及皮膚部位延遲反應等[4]。
3.相關性分析:確定變應原與現(xiàn)有皮膚病的關系非常重要。出現(xiàn)陽性結果的變應原可以是現(xiàn)有皮膚病的病因或加重因素,也可能是既往接觸性皮炎的原因,而與患者的現(xiàn)有皮膚病無關。評價斑貼試驗陽性結果反映現(xiàn)在或既往曾經暴露的變應原,分析其臨床關聯(lián)性需要結合患者的病史和體格檢查做出判斷。如檢測陽性的變應原存在于患者使用的產品中,皮炎出現(xiàn)的部位與使用的產品一致,規(guī)避了變應原后皮炎癥狀消失,提示陽性結果與臨床有明確相關性;如變應原存在于已知的皮膚接觸物或者環(huán)境中,且臨床表現(xiàn)與接觸物有關,但是無法獲得患者規(guī)避變應原后的情況,提示檢測陽性與臨床很可能相關;如檢測陽性的變應原可能存在于皮膚接觸的物質中,則提示檢測陽性與臨床可能相關。如果斑貼試驗陽性,但是接觸暴露的變應原在過去而不是現(xiàn)在,在排除交叉過敏的前提下需要考慮這是與過去病情有相關性[4]。
斑貼試驗的意義在于明確變應原后通過有效規(guī)避接觸性變應原,達到對病情的有效控制和預防復發(fā)。因此,一旦明確變應原與臨床的相關性,對于患者的健康教育至關重要。應讓患者認識到變應原規(guī)避的重要性,教育患者若再次接觸變應原,將導致接觸性皮炎的復發(fā)和加重。指導其有的放矢地避免接觸陽性變應原和交叉變應原,以有效防治疾?。?4]。僅告知患者其過敏的化學成分是不夠的,應向患者提供需規(guī)避變應原的常見分布清單,指導患者識別各類接觸物中的變應原,教育患者學會在選用產品前閱讀成分配方表。此外,勿忽視變應原的交叉反應,應指導患者規(guī)避相似變應原,以避免交叉過敏[15]。需要向患者尤其是系統(tǒng)性接觸性皮炎患者說明,即使有效規(guī)避某些變應原,其病情緩解有一定的滯后期,可能需要1個月甚至更長時間。
參加修訂的專家(按姓氏拼音排序):方紅(浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院)、顧恒(中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院)、郝飛(重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院)、晉紅中(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院)、賴維(中山大學附屬第三醫(yī)院)、李承新(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心)、李鄰峰(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院)、劉瑋(空軍特色醫(yī)學中心)、魯嚴(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院)、施辛(蘇州大學附屬第二醫(yī)院)、陶娟(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院)、王剛(第四軍醫(yī)大學西京皮膚醫(yī)院)、文利平(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院)、肖?。ㄖ袊t(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)、徐金華(復旦大學附屬華山醫(yī)院)、張福仁(山東省皮膚病醫(yī)院)、張理濤(天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院)、趙作濤(北京大學第一醫(yī)院)、鐘華(卓正醫(yī)療重慶卓健門診部)、鄒穎(上海市皮膚病醫(yī)院)
執(zhí)筆者 郝飛 李鄰峰 顧恒 鄒穎
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