蒽酮-咪唑鹽雜合物的合成方法研究

魏可可, 歐陽(yáng)貴, 楊麗娟，釧永明

(云南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，云南 昆明 650500)

蒽酮是一種常見(jiàn)的化學(xué)試劑和醫(yī)藥中間體，同時(shí)也是許多天然產(chǎn)物的母體結(jié)構(gòu).蒽酮本身具有一定的生物活性，其衍生物也具有特定的熒光性質(zhì)和藥用價(jià)值[1-3].近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)蒽酮可用于可溶性糖含量的測(cè)定[4-5]，同時(shí)蒽酮衍生物還具有一系列抗菌[6]、抗腫瘤[7]、消炎[8]和抑制細(xì)胞增殖[9]的作用，因此，合成新型的蒽酮衍生物具有一定應(yīng)用前景.另一方面，咪唑類化合物是一類常見(jiàn)的雜環(huán)化合物，它廣泛存在于天然產(chǎn)物中，同時(shí)也是許多活性天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)單元和醫(yī)藥中間體[10].近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)咪唑鹽類化合物具有廣泛的生物和藥理活性[11-16]，其良好的抗腫瘤活性[15, 16]越來(lái)越受到重視.分子雜合是一種將天然產(chǎn)物的活性結(jié)構(gòu)單元與活性分子或藥物分子之間進(jìn)行有機(jī)的結(jié)合來(lái)形成新化合物的設(shè)計(jì)方法.它作為一種藥物發(fā)現(xiàn)的新策略, 受到了有機(jī)合成化學(xué)及藥物化學(xué)家的重視[17-23].通過(guò)分子雜合的策略，可以尋找到具有潛在活性藥物先導(dǎo)化合物和生物活性分子.受分子雜合設(shè)計(jì)策略的影響，我們擬將具有生理活性的蒽酮和咪唑鹽采用化學(xué)的方法進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，探索蒽酮-咪唑鹽類衍生物的合成方法及生物活性研究.通過(guò)研究，設(shè)計(jì)出了蒽酮-咪唑鹽類化合物的簡(jiǎn)便合成路線，并且合成了一系列蒽酮-咪唑鹽類雜合物，豐富了蒽酮-咪唑鹽化合物庫(kù)，為相關(guān)化合物的合成提供了新思路，為進(jìn)一步的藥物化學(xué)研究提供物質(zhì)基礎(chǔ).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

瑞士布魯克公司生產(chǎn)的BrukerAvance 400 MHz核磁共振儀，TMS內(nèi)標(biāo)；美國(guó)Thermo公司生產(chǎn)的Nicolet IS-10FT-IR光譜測(cè)定儀，波數(shù) 4 000 ～400 cm-1，分辨率 4 cm-1；申光微機(jī)熔點(diǎn)儀X-5上海精密科學(xué)儀器有限公司，溫度計(jì)未校正.

青島海洋化工廠生產(chǎn)的規(guī)格為GA354薄層硅膠和200～300 目柱層析硅膠；所用原料購(gòu)于Acros、Fluka、Aldrich等試劑公司，未純化；所用試劑購(gòu)于天津永大化學(xué)試劑有限公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 9-(3-溴丙氧基)蒽酮1的合成方法參照已報(bào)道文獻(xiàn)[18-20]合成，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁驗(yàn)證與文獻(xiàn)報(bào)道一致.

1.2.2 蒽酮-咪唑雜合物的合成[21-23]

稱取咪唑衍生物2(8 mmol，2.5 eq)于 100 mL 雙口瓶中，加 50 mL 乙腈完全溶解；然后稱取 NaOH(0.256 g，6.4 mmol，2.0 eq)加入到所用雙口瓶中，超聲 5 min；稱取中間產(chǎn)物4(1 g，3.2 mmol)加入反應(yīng)瓶中；82 ℃回流12～24 h；反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，二氯甲烷萃??；無(wú)水Na2SO4干燥 12 h；V(二氯甲烷)∶V(石油醚)= 5∶2 梯度洗脫、純化可得收率為67%～91%的中間產(chǎn)物，即化合物3～6.

化合物3淡黃色固體, 產(chǎn)率90.25%. m.p. 120.5～122.5 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1):3 043,2 944,1 928,1 804,1 721,1 614,1 555,1 493,1 456,1 413,1 381,1 342,1 281,1 246,1 200,1 172,1 093,1 026, 954, 883, 844, 771, 738, 697, 651, 608, 554, 476, 401.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16～8.15 (d, 2H,J=4.0 Hz), 8.08(d, 2H,J=2.0 Hz), 8.06～7.70 (m, 2H), 7.68～7.45 (m, 4H), 7.31～7.21(m, 2H), 4.67(t, 2H,J=8.0 Hz),4.17 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 2.57 (t, 2H,J= 8.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.96, 144.50,143.99, 134.34, 132.37, 128.90, 126.18, 126.06, 124.45, 122.82, 122.62, 122.37, 122.00, 119.99, 110.96, 73.36, 41.95, 30.86.

化合物4黃褐色油狀, 產(chǎn)率88.52%. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 376,1 674,1 618,1 587,1 517,1 456,1 406,1 337,1 280,1 086, 940, 879, 844, 790, 739, 694, 651, 613, 555, 432.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.36 (s, 1H), 8.20～8.18 (m, 3H), 8.07～8.05 (m, 1H), 7.92～7.90 (m, 1H), 7.51～7.47 (m, 4H), 7.17～7.11 (m, 3H), 4.58～4.54 (t, 2H,J=8.0 Hz), 4.23～4.19 (t, 2H,J=8.0 Hz), 2.60 (s,3H), 2.47～2.46 (t, 2H,J=7.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 152.17, 151.09, 142.87, 142.79, 135.57, 135.04, 133.51, 132.38, 128.91, 127.23, 126.20, 126.08, 124.48, 122.62, 122.45, 121.94, 121.77, 121.66, 121.49, 118.72, 118.58, 110.27, 110.20, 73.55, 57.91, 32.61, 30.72, 14.03.

化合物5黃色固體, 產(chǎn)率91.94%. m.p. 92.3～94.3 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 2 869,1 556,1 523,1 498,1 467,1 414,1 377,1 337,1 277,1 156,1 086,1 030, 979, 914, 884, 847, 791, 740, 698, 652, 552.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.39 (s, 1H), 8.21～8.19 (d, 2H,J=8.0 Hz), 8.09 (t, 2H,J= 4.0 Hz), 7.53 (t, 4H,J= 4.0 Hz),7.17 (s, 1H),6.76 (s, 1H),4.26 (t, 2H,J=8.0 Hz), 4.16 (t, 2H,J= 6.2 Hz), 2.40 (t, 2H,J= 6.8 Hz),2.35 (s, 3H).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.49, 143.69, 131.88, 128.43, 126.41, 125.72, 125.62, 123.96, 122.12, 121.89, 119.46, 72.83, 42.40, 31.14, 12.68.

化合物6黃褐色固體, 產(chǎn)率 67.52%. m.p. 77.7～79.7 ℃. IR (KBr) (Vmax,cm-1): 3 060,2 926,2 872,1 947,1 681,1 556,1 505,1 463,1 411,1 338,1 281,1 235,1 164,1 084,1 031, 910, 885, 840, 792, 737, 697, 654, 616, 550, 441.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.29 (s, 1H), 8.13～8.10 (t, 2H,J= 6.0 Hz),8.01～7.99 (d, 2HJ=8.4 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.46～7.43 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.87(s, 1H),4.30 (t, 2H,J= 8.0 Hz), 4.03 (t, 2H,J= 8.0 Hz), 2.39 (t, 2H,J= 6.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.91, 137.85, 132.38, 129.02, 128.92, 126.20, 126.10, 124.46, 122.63, 122.34, 119.81, 73.18, 43.71, 31.98.

1.2.3 蒽酮-咪唑溴代鹽雜合物的合成[21-23]

以中間產(chǎn)物(3～6)為底物，在丙酮作溶劑，分別與不同的溴代物反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)化合物(7～10).分別稱取中間產(chǎn)物(0.1 mmol)(6～10) 于 10 mL 反應(yīng)試管中，加入 2～3 mL 丙酮，超聲 3 min；再取溴代物(0.2 mmol，2.0 eq)加入到反應(yīng)試管中，56 ℃反應(yīng) 12～36 h；反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，收集純化固體析出物，用丙酮洗滌、乙酸乙酯洗滌所得固體，即可得到收率51.2%～97.3%的目標(biāo)產(chǎn)物(7～10).

部分蒽酮-咪唑溴代鹽雜合物的結(jié)構(gòu)的表征：

化合物7a白色固體, 產(chǎn)率50.96%. m.p. 202.4～204.4 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 424,3 111,3 026,2 959,1 942,1 803,1 672,1 615,1 557,1 483,1 429,1 378,1 340,1 276,1 192,1 079,1 041, 982, 881, 845, 790, 742, 700, 653, 551,445.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 10.20 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32～8.30 (d, 1H,J=8.4 Hz), 8.11(t, 4H,J=9.2 Hz), 7.96～7.94 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 7.75 (t, 1H,J=7.8 Hz), 7.67 (t, 1H,J=8.0 Hz), 7.54～7.42 (m, 6H), 7.26～7.24 (d, 1H,J=7.2 Hz), 7.18 (t, 2H,J=7.4 Hz), 5.80(s, 2H), 5.00(t, 2H,J=7.0 Hz), 4.33(t, 2H,J=6.0 Hz), 2.76(t, 2H,J=6.4 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.82, 143.28, 134.39, 132.36, 132.03, 131.38, 129.26, 129.03, 128.95, 128.50, 127.24, 126.20, 126.08, 124.39, 122.76, 122.27, 114.49, 114.41, 73.54, 50.35, 45.20, 29.99.

化合物7f淡黃色固體, 產(chǎn)率50.55%. m.p. 221.2～223.2 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 436,3 132,3 019,2 948,1 936,1 817,1 697,1 620,1 564,1 482,1 446,1 416,1 337,1 273,1 222,1 085, 984, 928, 879, 846, 789, 754, 688, 638, 553, 410.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 9.90 (s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.33～8.31 (d, 1H,J=8.0 Hz), 8.22～8.21(d, 2H,J=6.8 Hz), 8.12(t, 5H,J=8.4 Hz), 7.80～7.53(m, 5H), 7.52～7.51 (d, 4H,J= 4.0 Hz), 6.44 (s, 2H), 5.07 (t, 2H,J=7.0 Hz), 4.33 (t, 2H,J=5.8 Hz), 2.74 (t, 2H,J= 7.4 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 191.68, 150.83, 144.06, 135.10, 134.20, 132.54, 132.38, 131.34, 129.55, 128.94, 128.92, 127.36, 127.20, 126.23, 126.15, 124.44, 122.78, 122.40, 114.56, 114.36, 73.03, 53.72, 45.01, 30.21.

化合物8a白色固體, 產(chǎn)率67.91%. m.p. 239.8～241.8 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 035,2 953,1 809,1 523,1 474,1 414,1 373,1 339,1 279,1 164,1 081,1 033, 957, 878, 845, 782, 733, 698, 652, 613, 557, 425.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.40 (s, 1H), 8.25～8.21 (m, 2H), 8.11～8.07 (t, 4H,J=8.0 Hz), 7.96～7.91 (m, 2H), 7.73～7.64 (m, 2H), 7.54～7.45 (m, 4H), 7.38～7.33 (m, 2H), 7.25～7.20 (q, 2H,J1= 6.0 Hz,J2= 14.0 Hz), 7.15～7.12 (t, 1H,J= 6.0 Hz), 5.82 (s, 2H), 4.96～4.93 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 4.37～4.34 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 3.09 (s, 3H), 2.64～2.61 (t, 2H,J= 6.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 152.76, 150.98, 135.05, 134.60, 132.36, 131.58, 131.51, 129.44, 129.22, 128.94, 128.62, 127.67, 127.48, 127.24, 126.81, 126.19, 126.06, 124.42, 122.75, 122.33, 113.70, 73.55, 48.43, 43.55, 29.74, 11.39.

化合物8f白色固體, 產(chǎn)率 77.84%. m.p. 262.8～264.8 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 038,2 929,2 881,1 978,1 809,1 697,1 597,1 528,1 473,1 414,1 332,1 278,1 227,1 163,1 088,1 053, 983, 930, 880, 849, 791, 756, 685, 650, 587, 559, 469, 410.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.42 (s, 1H), 8.26～8.22 (m, 3H), 8.18～8.16 (d, 2H,J= 8.0 Hz), 8.12～8.10 (t, 2H,J= 4.0 Hz), 8.06～8.04 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.83～7.79 (t, 1H,J= 8.0 Hz), 7.70～7.64 (q, 4H,J1= 8.0 Hz,J2= 16.0 Hz), 7.55～7.53 (q, 4H,J1= 4.0 Hz,J2= 8.0 Hz), 6.49 (s, 2H), 5.04～5.00 (t, 2H,J= 8.0 Hz), 4.37～4.34 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.65～2.61 (t, 2H,J= 8.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 191.62, 153.64, 150.97, 135.15, 135.05, 134.19, 132.39, 132.04, 131.17, 129.44, 129.21, 128.94, 127.23, 126.80, 126.23, 126.13, 124.48, 122.77, 122.51, 113.71, 113.62, 73.07, 52.37, 43.38, 29.89, 11.04.

化合物9a白色固體, 產(chǎn)率 97.28%. m.p. 229.1～231.1 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 059,2 943,1 924,1 825,1 696,1 591,1 534,1 440,1 389,1 340,1 279,1 229,1 187,1 161,1 124,1 075,1 020, 992, 887, 850, 746, 691, 614, 573.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.42 (s, 1H), 8.28～8.26 (d, 2H,J=8.4 Hz), 8.13～8.07(m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (t, 1H,J= 7.4 Hz), 7.68～7.63 (m, 3H), 7.60～7.53 (m, 4H), 6.11 (s, 2H), 4.65 (t, 2H,J= 7.4 Hz), 4.27 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 2.69 (s, 3H), 2.58 (t, 2H,J= 6.8 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 191.72, 150.86, 146.25, 146.09, 135.04, 135.00, 134.21, 133.50, 132.40, 129.48, 128.96, 128.87, 127.22, 126.25, 126.21, 124.48, 123.34, 123.18, 122.79, 122.44, 121.77, 121.72, 72.96, 54.99, 45.84, 30.58, 9.91.

化合物9d白色固體, 產(chǎn)率 84.57%. m.p. 177.5～179.5 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 097,3 049,2 923,2 865,1 619,1 577,1 523,1 487,1 411,1 360,1 332,1 281,1 182,1 159,1 084,1 008, 954, 922, 874, 839, 792, 730, 697, 643, 609, 544, 475, 410.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.41 (s, 1H), 8.20 (t, 2H,J= 6.6 Hz), 8.11 (t, 2H,J= 6.2 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (t, 4H,J= 6.4 Hz), 7.45～7.43 (d, 2H,J= 8.0 Hz), 7.24～7.22 (d, 2H,J= 7.6 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.56 (t, 2H,J= 6.8 Hz), 4.25 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 2.73(s, 3H), 2.54(t, 2H,J= 6.8 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.83, 145.11, 134.42, 132.38, 132.23, 130.30, 128.97, 126.22, 126.15, 124.42, 122.78, 122.35, 122.30, 122.28, 122.12, 73.29, 50.38, 45.98, 30.41, 10.19.

化合物10a白色固體, 產(chǎn)率 66.18%. m.p. 157.7～159.7 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 079,2 875,1 555,1 444,1 414,1 340,1 277,1 201,1 157,1 094,1 025, 976, 876, 844, 819, 792, 739, 630, 552, 401.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 9.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21～8.18 (t, 2H,J= 8.0 Hz), 8.13～8.11 (t, 2H,J= 4.0 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69～7.67 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.55～7.53 (t, 4H,J= 4.0 Hz), 7.34～7.24 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.68 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 4.21 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 2.62 (t, 2H,J= 6.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.22, 136.94, 134.55, 133.48, 133.13, 131.88, 130.93, 130.56, 128.48, 126.74, 125.73, 125.68, 123.90, 123.03, 122.99, 122.30, 121.78, 72.68, 52.31, 46.89, 30.30.

化合物10d白色固體, 產(chǎn)率 70.14%. m.p. 201.7～203.7 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 2 990,1 700,1 590,1 555,1 390,1 340,1 278,1 240,1 166,1 078, 988, 931, 870, 841, 815, 737, 630, 576, 550, 414.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 9.31 (s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.25～8.22 (m, 2H), 8.12～8.05(m, 5H), 7.95～7.93(m, 1H), 7.79～7.76 (m, 2H), 7..66～7.63 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 7.58～7.54 (m, 4H), 6.10 (s, 2H), 4.75 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 4.23 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 2.64 (t, 2H,J= 8.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 191.79, 150.74, 138.03, 135.04, 134.14, 132.39, 129.59, 128.97, 128.63, 127.23, 126.25, 127.77, 127.44, 122.81, 122.74, 122.34, 72.86, 55.93, 47.14, 30.98.

化合物10e白色固體, 產(chǎn)率 51.38%. m.p. 195.2～197.2 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 2 991,1 698,1 586,1 555,1 395,1 337,1 278,1 237,1 167,1 079, 987, 933, 877, 840, 814, 737, 631, 574, 550, 414.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 9.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24～8.22 (d, 2H,J= 7.6 Hz), 8.12～8.10 (d, 2H,J= 7.6 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.00～7.98 (d, 2H,J= 8.0 Hz), 7.88～7.86 (d, 2H,J= 8.4 Hz), 7.77(s, 1H), 7.59～7.52 (m, 4H), 6.06 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.64 (t, 2H,J= 6.8 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 191.18, 150.74, 138.02, 136.05, 133.51, 133.20, 132.39, 130.58, 129.16, 128.98, 127.24, 126.25, 124.75, 124.44, 122.81, 122.33, 72.86, 55.87, 47.16, 30.97.

2 討論

以蒽酮和3-溴-1-丙醇為原料，經(jīng)過(guò)蒽酮烯醇烷基化、N-烷基化、叔氮原子成季銨鹽3步反應(yīng)，設(shè)計(jì)并合成出了5個(gè)蒽酮咪唑化合物和25個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的蒽酮咪唑溴代季銨鹽雜合物.本工作在一定程度上豐富了蒽酮衍生物庫(kù)，為咪唑類化合物的合成提供了新的思路.但在該實(shí)驗(yàn)中依舊存在一些難點(diǎn)，如第1步反應(yīng)中，蒽酮和3-溴-1-丙醇反應(yīng)時(shí)需要嚴(yán)格控溫，如果在48 h的反應(yīng)時(shí)間里溫度偏差達(dá)到6 ℃，則反應(yīng)較易失敗；且該步反應(yīng)中滴加濃硫酸速度也需控制，若滴加過(guò)快，則部分原料將被炭化，大大降低收率，若滴加過(guò)慢，則不能及時(shí)有效地把反應(yīng)產(chǎn)生的水分離出來(lái)，也會(huì)嚴(yán)重降低收率，經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)滴加濃硫酸的最佳速度為1d/s.在第3步蒽酮-咪唑雜合物與溴代烷烴的反應(yīng)中，如果為純化產(chǎn)物而選擇利用柱層析分離提純，在柱層析過(guò)程中，所需要的蒽酮-咪唑雜合物季銨鹽容易分解，得不到目標(biāo)產(chǎn)物；要想得到純的蒽酮-咪唑溴代季銨鹽雜合物，只有利用適量的溶劑對(duì)成鹽反應(yīng)過(guò)程中析出的固體進(jìn)行多次洗滌，除去溶解性的雜質(zhì)，才能得到純的蒽酮咪唑溴代季銨鹽雜合物.

3 結(jié)語(yǔ)

本文設(shè)計(jì)并合成了5個(gè)蒽酮咪唑化合物和25個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的蒽酮咪唑溴代季銨鹽雜合物.本工作在一定程度上豐富了蒽酮衍生物庫(kù)，為咪唑類化合物的合成提供了新的思路，所合成的蒽酮咪唑溴代季銨鹽雜合物的抗癌活性正在進(jìn)行下一步的篩選，所得結(jié)果將在后續(xù)的文章中報(bào)道.