小兒豉翹清熱顆粒對比利巴韋林治療小兒急性上呼吸道感染的Meta分析

馬延寧，胡思源*，仇雅朋，張嬋嬋，李昌龍，金勇

(1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.濟川藥業(yè)集團有限公司，江蘇 泰州 225300)

急性上呼吸道感染是鼻腔、咽或喉部急性炎癥的總稱[1]，可發(fā)生在兒童的任何年齡段，年均感染5～7次，其中90%以上的感染源是病毒，臨床醫(yī)生對本病的認知程度存在不足，治療上存在盲目用藥、重復用藥或過多使用抗菌藥物和抗病毒藥物等現象，濫用藥物導致的危害甚于疾病本身[2]。中醫(yī)學將本病歸屬于“感冒”范疇，小兒豉翹清熱顆粒為濟川藥業(yè)有限公司生產上市的一種治療小兒風熱感冒的中成藥，大量文獻報道了本品對小兒急性上呼吸道感染具有較好療效。本研究選擇以利巴韋林顆粒為對照，系統(tǒng)評價小兒豉翹清熱顆粒退熱的綜合療效和對癥療效，以期為臨床實踐提供一定依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：隨機對照試驗；診斷為急性上呼吸道感染的患兒；僅限中文和英文文獻；干預措施，試驗組為小兒豉翹清熱顆粒，對照組為利巴韋林顆粒；結局指標，3天退熱療效的總有效率必備，可有完全退熱時間、咳嗽消失時間、咽痛消失時間、不良反應發(fā)生情況等；

排除標準：重復發(fā)表文獻；合并其他對疾病有治療作用的藥物；試驗設計或統(tǒng)計有明顯錯誤；非臨床試驗；無法提取資料的文獻。

1.2 療效標準

有效：治療3天后患兒體溫恢復正常，臨床癥狀有所改善。

1.3 文獻檢索

中文檢索詞為“小兒豉翹清熱顆?！薄袄晚f林(病毒唑)”“上呼吸道感染(普通感冒)”“小兒(兒童)”，檢索數據庫為中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫(yī)學文摘數據庫；英文檢索詞為“ChiqiaoQingre”“ribavirin”“upper respiratory infection(AURI)”“common cold”“child”“adolescent”，檢索數據庫為Pubmed、Embase、Cochrane Library。中文檢索式：小兒豉翹清熱顆粒*利巴韋林*上呼吸道感染(普通感冒)*小兒(兒童)。英文檢索式：ChiqiaoQingre * Ribavirin * acute upper respiratory infection(common cold)* child(adolescent)。檢索時間從2009年到2019年7月。

1.4 文獻篩選、資料提取及偏倚風險評價

采用NoteExpress軟件進行文獻的查重和篩選，2位評價員根據納入排除標準獨立地篩選文獻、交叉核對，對于分歧，由第三方參與討論決定。提取的資料為第一作者、發(fā)表時間、樣本數、干預措施(用法用量)、基線特征(病程、性別比例、年齡)、療程、結局指標(退熱療效的總有效率、完全退熱時間(h)、咳嗽消失時間(h)、咽痛消失時間(h)、不良反應發(fā)生情況)。采用Cochrane手冊推薦的偏倚風險評估標準[3]，對納入的RCT進行評價。

1.5 統(tǒng)計分析

采用RevMan5.3進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應值，計量資料采用均數差(MD)及其95%CI為效應值。合并各項研究結果前，采用χ2檢驗，進行異質性分析，若P≥0.1且I2≤50%，認為研究結果間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型，并進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行合并分析。明顯異質性的文獻，采用亞組分析或敏感性分析，或僅描述性分析。Meta分析檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 檢索結果

按檢索策略收集資料，共獲得文獻136篇，其中中國期刊全文數據庫(CNKI)檢出54篇，萬方數據庫(WF)檢出40篇，維普數據庫(VIP)檢出19篇，中國生物醫(yī)學文摘數據庫(CBM)檢出23篇，Pubmed、Embase、Cochrane Library均未檢索出相關研究。最終納入文獻10篇，均為中文文獻。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：①總有效率；②完全退熱時間；③咳嗽消失時間；④咽痛消失時間；⑤不良反應。

2.3 研究風險偏倚評價

見表2。

表2 納入研究的風險偏倚評價

2.4 Meta分析

2.4.1 退熱療效總有效率 共納入10個RCT[4-13]，包括1 250例患兒。固定效應模型的Meta分析結果顯示，小兒豉翹清熱顆粒組退熱療效總有效率高于對照組利巴韋林顆粒[RR=1.25，95%CI(1.18，1.32，P<0.000 01]，其RD及其95%CI為0.17(0.13，0.22)。見圖2。

圖2 退熱療效總有效率的Meta分析

2.4.2 完全退熱時間 共8項研究[5-12]報告了完全退熱時間，經異質性分析，研究間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機效應模型合并分析，其效應值MD及95%CI為-15.90(-20.44，-11.37)；考慮存在高度異質性，采用逐一排除法，進行敏感性分析，在排除2篇文獻[8-9]后，Q檢驗及I2顯示，研究間無異質性，固定效應模型的Meta分析結果顯示，小兒豉翹清熱顆粒的完全退熱時間少于對照組利巴韋林顆粒[MD=-19.58，95%CI(-20.6，-18.55)，P<0.000 01]，見圖3。

圖3 完全退熱時間的Meta分析

2.4.3 咳嗽消失時間 納入2項研究[10-11]，共312例患兒，固定效應模型(P=1.0，I2=0%)分析結果顯示，小兒豉翹清熱顆粒的咳嗽消失時間少于對照組利巴韋林顆粒[MD=-27.36，95%CI(-34.49，-20.23)]。

2.4.4 咽痛消失時間 納入3項研究[7，10-11]，研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機效應模型分析，其MD及95%CI為-20.79[-40.28，-1.29]；敏感性分析，排除1篇文獻[7]后，研究間無異質性，固定效應模型的Meta分析結果顯示，小兒豉翹清熱顆粒的咽痛消失時間少于對照組利巴韋林顆粒[MD=-29.24，95%CI(-33.39，-25.09)，P<0.000 01]。

圖4 咽痛消失時間的Meta分析

2.5 安全性評價

共有5項研究[7，9-10，12-13]報告了不良反應的發(fā)生情況，納入患兒614例。其中小兒豉翹清熱顆粒組6例(1.9%)，表現為胃腸不適、多汗；對照組12例(3.9%)，表現為胃腸不適、皮疹、多汗。未報告嚴重不良反應。

2.6 發(fā)表偏倚

對退熱療效的總有效率繪制漏斗圖，進行發(fā)表偏移分析。漏斗圖顯示分布不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖5。

圖5 總有效率的漏斗圖

3 討論

小兒急性上呼吸道感染通常是一種急性、自限性的病毒性上呼吸疾病，多有不同程度的發(fā)熱、鼻塞流涕、咳嗽、咽喉腫痛、頭痛等癥狀。嬰幼兒中，普通感冒的癥狀通常在第2～3天達到高峰，然后在10～14天逐漸改善，兒童或青少年則5～7天內會得到改善[14-15]，且發(fā)熱往往是引起兒童不適和家長最為關心的主要癥狀，故選擇3天退熱療效的總有效率為重要的結局指標。利巴韋林是一種廣譜強效的抗病毒藥物，主要由核苷轉運，干擾病毒的RNA和DNA合成，國內用于治療多種病毒感染[16]。小兒豉翹清熱顆粒處方來源于全國著名老中醫(yī)、兒科專家李少川教授，本品由連翹、淡豆豉、薄荷、荊芥、梔子(炒)、大黃、青蒿、赤芍、檳榔、厚樸、黃芩、半夏、柴胡、甘草組成，具有疏風解表、清熱導滯之功效。主要用于小兒風熱感冒挾滯證，癥見發(fā)熱咳嗽，鼻塞流涕，咽紅腫痛，納呆口渴，脘腹脹滿，便秘或大便酸臭，溲黃，臨床應用廣泛。前期藥效學試驗結果，對酵母引起的大鼠發(fā)熱和消毒牛奶所引起的家兔非感染性發(fā)熱，也均有解熱作用，并能增加便秘小鼠的排便數量，降低醋酸引起的小鼠扭體次數，提高小鼠水浴甩尾的痛閾值。

本次Meta分析，納入近十年關于小兒豉翹清熱顆粒治療小兒急性上呼吸道感染的RCT，共1 250例患兒，其Meta分析結果表明，小兒豉翹清熱顆粒在退熱綜合總有效率、完全退熱時間、咳嗽消失時間、咽痛消失時間方面均優(yōu)于對照組利巴韋林顆粒。完全退熱時間的Meta分析中，8篇研究報告了結局指標，發(fā)現研究間具有較大異質性，敏感性分析，排除2篇文獻后，研究間異質性可忽略，兩種分析結果一致，均顯示試驗組優(yōu)于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義。異質性可能來源于體溫監(jiān)測間隔的不同或納入人群發(fā)熱嚴重程度的不同，但文獻中未詳細報告設計時點。安全性分析結果顯示，兩組的不良反應有胃腸道不適、多汗、皮疹，但無嚴重不良反應，且對照組不良反應例數明顯多于小兒豉翹清熱顆粒組。

本次Meta分析的局限性：①納入的文獻僅10篇，數量較少，所有文獻均未報告樣本量估算的方法；②10篇文獻中僅2篇描述了隨機產生的方法，其余僅提及隨機，分配隱藏的方法、盲法實施均未具體描述，僅1篇文獻描述了脫落情況，導致風險偏倚無法全面評估；③全部研究均未描述體溫監(jiān)測時點以及療程結束后的隨訪時點；④多數文獻基線情況描述不全，對普通感冒癥狀(如發(fā)熱、咳嗽、咽痛、鼻塞流涕)嚴重程度的評價，未詳細描述。

綜上可以認為，小兒豉翹清熱顆粒治療小兒急性上呼吸道感染療效優(yōu)于利巴韋林顆粒，且安全性良好，但仍需要高質量文獻予以驗證。