血府逐瘀湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效：隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價與Meta分析

張俊立，董瑋瑋，楊 梅，胡恒昶*

(1.南充市中心醫(yī)院 中醫(yī)科，四川 南充 637000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院針灸學(xué)校龍泉校區(qū)，四川 成都 610103)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率可高達(dá)30%，主要表現(xiàn)為四肢末端感覺功能減退、麻木、腱反射減弱或消失、肌肉痙攣疼痛、肌肉無力和肌萎縮等[1]。DPN晚期，患者可出現(xiàn)糖尿病足、壞疽和潰瘍等，是導(dǎo)致非創(chuàng)傷截肢的重要因素，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。中醫(yī)學(xué)中，DPN屬于“消渴痹證”范疇。消渴日久，久病入絡(luò)，絡(luò)脈不通，氣血運行不暢，骨節(jié)、肌肉等失于濡養(yǎng)；或消渴病久，肝腎陰虧，陰虛內(nèi)熱，耗傷氣血津液，亦使血行不暢而致經(jīng)脈瘀滯，筋肉骨節(jié)失榮，導(dǎo)致皮膚麻木、疼痛、感覺障礙等癥狀。綜上，經(jīng)絡(luò)瘀阻，血行不暢，直接影響到DPN的發(fā)生發(fā)展，甚至貫穿疾病的整個過程?；谝陨喜C(jī)，活血化瘀法可用于DPN的治療。

血府逐瘀湯出自于清代王清任《醫(yī)林改錯·血府逐瘀湯》，具有活血化瘀、行氣止痛之效，主治胸中血瘀證?，F(xiàn)今其在臨床中的應(yīng)用，并不局限于胸中血瘀，而是廣泛應(yīng)用于血瘀諸證，且療效較好。血府逐瘀湯因其活血化瘀止痛之功，亦常用于DPN的治療中。如胡孝榮等[3]研究顯示，血府逐瘀湯可提高DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，降低患者癥狀積分，與對照組相比具有統(tǒng)計學(xué)差異。雖然部分臨床研究顯示血府逐瘀湯可以改善DPN患者癥狀，但由于其樣本量較少，以及可能存在夸大的干預(yù)效應(yīng)，故并不能得出確切可靠的結(jié)論。因此，有必要增加樣本量以確保研究結(jié)果的可靠性，以及判斷研究中是否存在夸大的干預(yù)效應(yīng)。

系統(tǒng)評價與Meta分析可通過合并所有的臨床研究證據(jù)，增大樣本量，提供更為精確可靠的結(jié)論，以助臨床決策，因而常用于藥物的療效評價[4]。本研究將采用系統(tǒng)評價與Meta分析方法，對現(xiàn)有的血府逐瘀湯治療DPN的臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行研究，研究目的有三：①評價血府逐瘀湯治療DPN的療效；②探索血府逐瘀湯治療DPN的最佳條件，如合適的療程等，為后續(xù)的臨床試驗和用藥提供參考；③判斷是否存在夸大的干預(yù)效應(yīng)。

1 方法

1.1 檢索方法

本研究中，我們通過檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM等8個電子數(shù)據(jù)庫獲取相關(guān)文獻(xiàn)。同時對文獻(xiàn)語言進(jìn)行限制，只納入中文和英文文獻(xiàn)。對于文獻(xiàn)發(fā)表時間，限定為從數(shù)據(jù)庫建庫至2019年10月。在英文數(shù)據(jù)庫中，采用主題詞聯(lián)合自由詞的檢索方法，相關(guān)檢索詞如下。中文檢索詞：血府逐瘀湯；血府逐瘀湯加減；糖尿病周圍神經(jīng)病變。英文檢索詞：Xue-Fu-Zhu-Yu decoction[MeSH]，XFZY decoction，Xuefu Zhuyu，xuefu zhuyu decoction；diabetic peripheral neuropathy，DPN。另外，我們也通過其他途徑獲得可能相關(guān)的文獻(xiàn)，例如會議文獻(xiàn)，手工檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象：明確診斷為DPN的患者；②干預(yù)措施：所有劑量、療程的血府逐瘀湯；③對照組：安慰劑；空白對照；西藥對照(如甲鈷胺)；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：有效率。次要結(jié)局指標(biāo)：腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)、腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)；血糖；⑤研究類型：隨機(jī)對照研究；⑥語言：中文和英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①動物實驗、體外實驗；②重復(fù)發(fā)表；③對照組：其他中藥或針灸；④研究類型為個案報道、橫斷面研究或無對照組研究；⑤預(yù)實驗；⑥綜述；⑦文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全或無全文；⑧結(jié)局指標(biāo)不符。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

根據(jù)上述檢索方法及相關(guān)檢索詞，一名研究員檢索文獻(xiàn)，并將所有文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要列出。兩名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，互相獨立地閱讀所有文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要。如果通過閱讀標(biāo)題和摘要，不能判斷該文獻(xiàn)是否納入，則下載和閱讀該文獻(xiàn)的全文。如果兩個研究員對相關(guān)文獻(xiàn)存有爭議，則與第三名研究員討論此爭議，以便做出結(jié)論。

兩名研究員互相獨立地從合格文獻(xiàn)中提取以下信息：①研究ID：第一作者的姓、發(fā)表年份；②研究對象特征：病程和診斷標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)措施：劑量和療程；④結(jié)局指標(biāo)：有效率，腓總神經(jīng)MNCV、SNCV，血糖；⑤P值。如果兩名研究員在提取信息過程中存有異議，則與第三名研究員討論相關(guān)爭議。另外，當(dāng)文獻(xiàn)基本信息和結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)丟失或僅以圖表形式展示時，便向文獻(xiàn)作者尋求相關(guān)信息和數(shù)據(jù)。如果我們沒有獲得相關(guān)信息，則只進(jìn)行定性描述。

1.5 偏倚風(fēng)險評估

采用Cochrane系統(tǒng)評價中隨機(jī)對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具評價納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險。評價內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配方案隱藏、實施盲法、結(jié)果測量盲法、選擇性報告、數(shù)據(jù)的完整性和其他偏倚等7個維度。

1.6 統(tǒng)計分析

1.6.1 效應(yīng)量評估 對于連續(xù)性變量，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)來表達(dá)其合并效應(yīng)量。對于二分類變量，采用風(fēng)險比(RR)來表達(dá)其合并效應(yīng)量?？尚艆^(qū)間設(shè)定為95%，P<0.05則認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果，因為該模型可綜合研究間的變異并能提供更為保守的結(jié)論[5]。

1.6.2 異質(zhì)性評價 采用卡方檢驗定性判定各研究間的異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)α=0.1。采用I2值定量判斷各研究間的異質(zhì)性。當(dāng)α>0.1且I2<50%時則提示研究間異質(zhì)性可忽略。當(dāng)α<0.1或I2>50%時，提示存在不可忽略的異質(zhì)性。

1.6.3 亞組分析 若結(jié)局指標(biāo)包含足夠的文獻(xiàn)，則對該結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，以探究何種因素可影響干預(yù)措施的效應(yīng)。亞組分組因素：療程(短療程<8 weeks；長療程≥8 weeks)。

1.6.4 敏感性分析 若結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)大于1篇，則通過逐個排除法對該結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，以評估Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。

1.6.5 發(fā)表偏倚檢測 若結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)大于9篇，則采用漏斗圖檢測潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入

本系統(tǒng)評價和Meta分析中，共檢索出文獻(xiàn)172篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余88篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要，19篇文獻(xiàn)基于以下原因被排除：①綜述；②動物實驗和體外實驗；③非DPN和血府逐瘀湯；④其他。剩余的69篇文獻(xiàn)中，有36篇基于以下原因被排除，例如分析藥物聯(lián)合治療效果，重復(fù)發(fā)表，無全文，結(jié)局指標(biāo)不恰當(dāng)?shù)?。最終共納入33篇合格文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選過程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)基本信息

本篇系統(tǒng)評價和Meta分析中，共有33篇文獻(xiàn)被納入，樣本量共為2 673。DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)大都采用世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)。DPN病程最短為20天，最長為30年。試驗組多采用血府逐瘀湯或血府逐瘀湯聯(lián)合甲鈷胺進(jìn)行治療，療程最短為2周，最長為24周。所有文獻(xiàn)的基本信息如表1所示。

表1 文獻(xiàn)基本信息

續(xù)表1

發(fā)表年份樣本量(T/C)診斷標(biāo)準(zhǔn)病程干預(yù)措施療程對照措施結(jié)局指標(biāo)李2012[16]50,30未提及2.4年或2.8年基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯2weeks基礎(chǔ)治療有效率梁2018[17]45,45WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)5.4±0.4或5.9±0.6年甲鈷胺+血府逐瘀湯4weeks甲鈷胺有效率劉2012[18]41,41未提及4.8±0.6或4.9±0.5年甲鈷胺+血府逐瘀湯4weeks甲鈷胺1.有效率2.腓總神經(jīng)SNCV,MNCV陸2010[19]33,30WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)6.8±3.5或6.4±3.2年基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯8weeks基礎(chǔ)治療1.有效率2.腓總神經(jīng)SNCV,MNCV羅2015[20]49,49未提及7.2±3.4或6.9±3.3年甲鈷胺+血府逐瘀湯6weeks甲鈷胺有效率駱2015[21]48,48WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)13.1±6.6或12.9±6.3年基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯4weeks基礎(chǔ)治療1.有效率2.腓總神經(jīng)MNCV呂2017[22]30,30美國糖尿病學(xué)會新版糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)3.2～0.6或3～0.4年基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯8weeks基礎(chǔ)治療1.有效率2.腓總神經(jīng)SNCV,MNCV3.血糖邵2016[23]45,45未提及8.2±4.4或8.4±4.2年基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯4weeks基礎(chǔ)治療1.有效率2.腓總神經(jīng)MNCV孫2015[24]57,57《中國2型糖尿病防治指南》5.6±1.3或5.5±1.7年基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯4weeks基礎(chǔ)治療1.腓總神經(jīng)SNCV,MNCV2.血糖譚2019[25]30,30《糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范》(2009年)3.1±0.1或3.2±0.1年依帕斯他+血府逐瘀湯12weeks依帕斯他1.有效率2.腓總神經(jīng)SNCV,MNCV譚2013[26]49,49WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)10.6±4.3或11.2±5.1年基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯2weeks基礎(chǔ)治療1.有效率2.腓總神經(jīng)MNCV田2013[27]20,18未提及9.5年基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯4weeks基礎(chǔ)治療有效率田2009[28]32,26WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)20天～3年基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯3weeks基礎(chǔ)治療有效率王2011[29]30,30WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)4.4±1.2或3.8±1.3基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯6weeks基礎(chǔ)治療1.有效率2.腓總神經(jīng)SNCV,MNCV王1999[30]43,40WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)1～24月或1～18月基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯3weeks基礎(chǔ)治療效率王2009[31]20,20未提及6～36月前列地爾+血府逐瘀膠囊2weeks前列地爾有效率邢2010[32]60,60WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)6月～3年或6月～3.6年血府逐瘀湯13weeks彌可保有效率楊2014a[33]36,36未提及2～9年血府逐瘀湯4weeks基礎(chǔ)治療有效率楊2014b[34]60,60WHO糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)4.3±1.1或4.1±1.3年基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯4weeks基礎(chǔ)治療1.有效率2.腓總神經(jīng)MNCV楊2012[35]30,30WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)2～11或2～10年彌可保+血府逐瘀湯4weeks彌可保有效率張2012[36]40,401997年美國糖尿病協(xié)會(ADA)5.8±4.1或4.5±2.3年血府逐瘀湯4weeks彌可保1.有效率2.腓總神經(jīng)MNCV周2018[37]39,39龐國明等.糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿5.19±2.67年基礎(chǔ)治療+血府逐瘀湯4weeks基礎(chǔ)治療1.有效率2.腓總神經(jīng)SNCV,MNCV

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估

33篇文獻(xiàn)中，7篇詳細(xì)描述隨機(jī)分配方法，包括隨機(jī)數(shù)字表法以及拋硬幣法。無文獻(xiàn)提到分配方案隱藏、雙盲及結(jié)果測量盲法。所有文獻(xiàn)均具有完整的數(shù)據(jù)。所有文獻(xiàn)均未提及臨床試驗注冊號，無法判斷其選擇性報告情況。31篇文獻(xiàn)均說明試驗組與對照組基線一致。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果如圖2、圖3所示。

2.4 效應(yīng)量

2.4.1 有效率 32篇文獻(xiàn)研究血府逐瘀湯治療DPN的有效率。研究結(jié)果表明，血府逐瘀湯治療DPN的有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果如圖4所示。

2.4.2 腓總神經(jīng)MNCV 18篇文獻(xiàn)研究血府逐瘀湯對腓總神經(jīng)MNCV傳導(dǎo)速度的影響。研究結(jié)果表明，血府逐瘀湯可提高腓總神經(jīng)MNCV的傳導(dǎo)速度，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果如圖5所示。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估

圖3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估

圖4 有效率的合并效應(yīng)

圖5 腓總神經(jīng)MNCV的合并效應(yīng)

2.4.3 腓總神經(jīng)SNCV 13篇文獻(xiàn)研究血府逐瘀湯對腓總神經(jīng)SNCV傳導(dǎo)速度的影響。研究結(jié)果表明，血府逐瘀湯可提高腓總神經(jīng)SNCV的傳導(dǎo)速度，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果如圖6所示。

圖6 腓總神經(jīng)SNCV的合并效應(yīng)

2.4.4 血糖 3篇文獻(xiàn)研究血府逐瘀湯對血糖的影響。研究結(jié)果表明，血府逐瘀湯可降低血糖，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果如圖7所示。

圖7 血糖的合并效應(yīng)

2.5 亞組分析

我們對有效率、腓總神經(jīng)MNCV和腓總神經(jīng)SNCV三個結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，分組因素為療程(短療程<8 weeks；長療程≥8 weeks)。亞組分析結(jié)果顯示，三個結(jié)局指標(biāo)中，長、短療程之間的效應(yīng)差異分別為P=0.46、P=0.59和P=0.45，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，如表2所示。

2.5 發(fā)表偏倚

2.5.1 有效率 該結(jié)局指標(biāo)共包括32篇文獻(xiàn)，漏斗圖顯示基本不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，如圖8所示。

2.5.2 腓總神經(jīng)MNCV 該結(jié)局指標(biāo)共納入18篇文獻(xiàn)，漏斗圖顯示基本不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，如圖9所示。

2.5.3 腓總神經(jīng)SNCV 該結(jié)局指標(biāo)共納入13篇文獻(xiàn)，漏斗圖基本不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，如圖10所示。

表2 亞組分析結(jié)果

圖8 有效率的漏斗圖

圖9 腓總神經(jīng)MNCV的漏斗圖

圖10 腓總神經(jīng)SNCV的漏斗圖

2.6 敏感性分析

我們對有效率、腓總神經(jīng)MNCV和腓總神經(jīng)SNCV三個結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。研究結(jié)果顯示，當(dāng)逐個排除單篇文獻(xiàn)后，三個結(jié)局指標(biāo)的合并結(jié)果均未發(fā)生明顯變化，提示Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

3 討論

本研究系統(tǒng)評價與Meta分析血府逐瘀湯是否可以防治DPN。研究結(jié)果表明，血府逐瘀湯可有效治療DPN，可提高腓總神經(jīng)MNCV以及SNCV，可降低患者血糖。敏感性分析顯示，當(dāng)逐個剔除任意文獻(xiàn)后，上述研究結(jié)果并未發(fā)生明顯改變，提示該Meta分析結(jié)果具有一定的穩(wěn)定性和可靠性。

腓總神經(jīng)是坐骨神經(jīng)的兩大終支之一，主要分布于下肢，且分布范圍較廣，常發(fā)生病變。DPN中，下肢神經(jīng)常受影響[38]，尤以腓總神經(jīng)為最，其傳導(dǎo)速度的異常率一般高于其他神經(jīng)[39]，故腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度?？勺鳛樵\斷DPN的敏感指標(biāo)。耿立銘[11]研究表明，血府逐瘀湯對腓總神經(jīng)MNCV無明顯影響。譚亦波[26]研究顯示，血府逐瘀湯可提高腓總神經(jīng)MNCV，但與對照組相比，未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。本Meta分析顯示，血府逐瘀湯可顯著提高腓總神經(jīng)MNCV傳導(dǎo)速度，與對照組相比，具有統(tǒng)計學(xué)差異。郭孟祥等[12]研究認(rèn)為血府逐瘀湯對腓總神經(jīng)SNCV無明顯影響。本Meta分析結(jié)果表明，血府逐瘀湯可有效提高腓總神經(jīng)SNCV，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析結(jié)果表明，療程對血府逐瘀湯改善腓總神經(jīng)MNCV、SNCV無明顯影響。

DPN的發(fā)病與患者長期嚴(yán)重的血糖及由此引起的糖脂代謝紊亂等因素密切相關(guān)[40]。長期高血糖導(dǎo)致了患者血脂代謝障礙，大量的游離脂肪酸引起神經(jīng)組織缺氧、缺血，最終導(dǎo)致神經(jīng)組織產(chǎn)生病變[41]。故控制血糖是改善DPN的重要治療方法。呂萍[22]研究表明血府逐瘀湯可顯著降低DPN患者的血糖。孫緒舉[24]研究亦顯示血府逐瘀湯具有降低血糖的作用，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。本篇Meta分析研究結(jié)果表明，血府逐瘀湯可明顯降低血糖值，與其他臨床試驗研究結(jié)論相符。

藥物的安全性是藥物在臨床廣泛運用的重要保證。本篇Meta分析所納入的文獻(xiàn)中，均未提及血府逐瘀湯在治療過程中是否產(chǎn)生副作用，故現(xiàn)仍無法肯定血府逐瘀湯的安全性。在以后的臨床試驗中，需要注重對血府逐瘀湯安全性的研究。在臨床用藥中，醫(yī)者也需密切關(guān)注有無不良反應(yīng)的產(chǎn)生。

本篇Meta分析存在一定的局限性。第一，漏斗圖的不對稱提示存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)，可能會夸大干預(yù)效應(yīng)。第二，部分文獻(xiàn)未報告試驗組與對照組的基線水平是否一致，可能會導(dǎo)致試驗結(jié)果的不準(zhǔn)確。第三，隨機(jī)對照試驗方法學(xué)存在缺陷，如未正確采用隨機(jī)分配方法，未合理使用盲法等，可能會增大干預(yù)效應(yīng)。第四，臨床試驗未進(jìn)行注冊，可能會選擇性地報告陽性結(jié)果，隱藏陰性結(jié)果。

4 結(jié)論

血府逐瘀湯可顯著改善DPN的癥狀，達(dá)到防治DPN的目的。由于方法學(xué)缺陷，發(fā)表偏倚等因素，可能會夸大干預(yù)效應(yīng)。未來臨床試驗研究中，需進(jìn)行臨床試驗注冊，需注重提升方法學(xué)質(zhì)量，確保臨床研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。另外，可將血府逐瘀湯的安全性研究作為研究方向，以便血府逐瘀湯的臨床推廣應(yīng)用。