新型非對稱二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯的合成

李正義, 李如洲, 殷 樂, 孫小強(qiáng)

(常州大學(xué) 石油化工學(xué)院 江蘇省綠色催化材料與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 常州 213164)

二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯化合物是八元環(huán)結(jié)構(gòu)中的一類典型代表[1]。自十九世紀(jì)被發(fā)現(xiàn)以來，受到了研究人員的廣泛關(guān)注[2]。該類化合物具有促雌激素分泌功能[3]，其衍生物還可用于人造肌肉的構(gòu)筑[4-5]、不對稱催化[6]、電化學(xué)[7-11]等領(lǐng)域，因此二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯及其衍生物已成為醫(yī)藥[12-14]、材料[15-16]、催化[17-18]等領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。1896年Sondheimer首次以鄰氨基二苯甲酮合成了二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯，但由于當(dāng)時條件的局限性，限制了這類化合物的發(fā)展[2]；1955年發(fā)現(xiàn)了一種新的合成方法：以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料自身縮合得到環(huán)狀二苯甲酰胺，再經(jīng)過PCl5氯化制得6,12-二氯二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯[19-20]，此反應(yīng)存在反應(yīng)步驟多，反應(yīng)時間長，后處理繁瑣等缺陷；Chanda等[21]使用鄰氨基二苯甲酮與苯乙炔在P2O5條件下反應(yīng)生成二氮雜環(huán)辛四烯，此方法反應(yīng)收率很低。但上述合成方法均只能得到對稱結(jié)構(gòu)產(chǎn)物。目前，非對稱二苯并[b,f][1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物的合成方法鮮有報(bào)道。1986年，Acharya等[22]使用異氰酸酯苯甲酰氯和苯通過Friedel-Crafts反應(yīng)生成苯并惡嗪酮-三氯化鋁配合物中間體，然后與鄰氨基二苯甲酮開環(huán)聚合得到非對稱二苯并[b,f][1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物，但此反應(yīng)原料制備困難且步驟較長；Bovenkerk等[13]使用溴代鄰氨基二苯甲酮，先合成對稱的二溴代二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯，然后在n-BuLi作用下選擇性脫單溴，最后與乙烯基硼酸酯經(jīng)Suzuki-Miyaura反應(yīng)合成非對稱的單乙烯基取代二苯并[b,f][1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物，該方法反應(yīng)條件苛刻、步驟長、成本高。因此開發(fā)一種簡便、高效的非對稱二苯并[b,f][1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物的合成方法具有重要意義和挑戰(zhàn)性。最近，本課題組分別以鄰氨基二苯甲酮、鄰苯二甲酸酐和溴苯、鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，系統(tǒng)研究了3種合成二苯并[b,f][1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物的方法[23]。

Scheme 1

Chart 1

本文以兩種不同取代2-氨基-二苯甲酮1和2為原料，通過分子間脫水一步環(huán)化縮合制得非對稱二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(4, Scheme 1)。利用HPLC監(jiān)控反應(yīng)過程，優(yōu)化反應(yīng)條件，提升原料轉(zhuǎn)化率的同時抑制對稱產(chǎn)物3和5(Chart 1)的生成，得到了一種非對稱二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯4的最佳合成工藝。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀；AVANCE 300 MHz型核磁共振儀(DMSO為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1260型高效液相色譜儀；Agilent 6540型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 4的合成通法

在單口瓶中依次加入110 mmol，210 mmol， BF3-Et2O 1.41 g(10 mmol)和氯苯50 mL，回流反應(yīng)12 h。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=100/1]純化得化合物4。

2,8-二氯-6-(2-氟苯基)-12-苯基二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(4a): 淡黃色固體1.80 g, 收率39%, m.p.181～182 ℃;1H NMR(300 MHz, DMSO)δ: 7.83(td,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.70～7.67(m, 2H, ArH), 7.61～7.41(m, 6H, ArH), 7.36～7.31(m, 1H, ArH), 7.26～7.20(m, 2H, ArH), 7.12～7.04(m, 3H, ArH);13C NMR(75 MHz, DMSO)δ: 168.0, 165.8, 161.0(d,J=252.0 Hz), 149.6, 149.3, 136.8, 134.3(d,J=8.3 Hz), 132.4, 131.7, 130.7, 130.6, 129.7, 129.3, 129.2, 128.9, 128.6, 128.2, 127.2, 126.1, 126.0, 125.2(d,J=3.0 Hz), 123.02, 123.00, 117.2(d,J=21.0 Hz); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H15N2FCl2{[M+H]+}445.0596, found 445.0599。

2-氯-6-(2-氟苯基)-12-苯基二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(4b)： 淡黃色固體2.64 g, 收率61%, m.p.162～163 ℃;1H NMR(300 MHz, DMSO)δ: 7.85(td,J=7.5 Hz, 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.70～7.68(m, 2H, ArH), 7.61～7.52(m, 2H, ArH), 7.48～7.31(m, 5H, ArH), 7.26～7.13(m, 2H, ArH) 7.10～7.02(m, 4H, ArH);13C NMR(75 MHz, DMSO)δ: 168.9, 164.6, 160.5(d,J=251.6 Hz), 150.0, 149.5, 136.9, 133.6(d,J=8.8 Hz), 131.8, 131.23, 131.21, 130.2, 130.0, 129.6, 129.0, 128.7, 127.9, 127.3, 125.9, 125.8, 125.7, 125.6, 124.7(d,J=3.2 Hz), 124.3, 122.6, 120.6, 116.7(d,J=21.4 Hz); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H16N2FCl{[M+H]+}411.0534, found 411.0538。

2-氯-6,12-二苯基二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(4c)： 淡黃色固體1.57 g, 收率39%, m.p.96～98 ℃;1H NMR(300 MHz, DMSO)δ: 7.67～7.63(m, 4H, ArH), 7.56～7.50(m, 2H, ArH), 7.48～7.40(m, 6H, ArH), 7.15(d,J=2.1 Hz, 1H, ArH), 7.11(dd,J=7.5 Hz, 0.9 Hz, 1H, ArH), 7.07～7.03(m, 3H, ArH);13C NMR(75 MHz, DMSO)δ: 169.4, 167.2, 151.0, 150.3, 136.9, 136.6, 131.7, 130.1, 130.0, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.0, 127.9, 127.3, 126.7, 125.8, 123.9, 122.5, 120.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H17N2Cl {[M+H]+}392.1106, found 392.1101。

1.3 HPLC分析方法

Agilent ZORBAX Eclipse XDB C18型反相柱(250 mm×4.6 mm， 5 μm)，流動相為[V(甲醇)/V(乙腈)/V(水)=1/7/2]，流速為0.3 mL·min-1，柱溫為35 ℃，進(jìn)樣量為10 μL，檢測波長為254 nm。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以1a和2a的反應(yīng)為模型反應(yīng)，分別考察溶劑、原料配比、脫水劑種類和用量對反應(yīng)選擇性和活性的影響。由于化合物3a～5a結(jié)構(gòu)相似，一般的薄層色譜(TLC)難以監(jiān)控原料的轉(zhuǎn)化及產(chǎn)物分布情況，本文利用HPLC監(jiān)控反應(yīng)過程，使用面積歸一法確定反應(yīng)體系中各主要組分1a～5a的相對含量，用以表征目標(biāo)產(chǎn)物4a的選擇性和原料的轉(zhuǎn)化情況。

(1) 溶劑

1a10 mmol，2a10 mmol， BF3-Et2O為脫水劑，回流反應(yīng)12 h，其余反應(yīng)條件同1.2，考察溶劑對4a選擇性和反應(yīng)活性的影響，結(jié)果見表1。當(dāng)甲苯作溶劑，非對稱產(chǎn)物4a相對含量偏低，且原料轉(zhuǎn)化率較低，可能是由于甲苯沸點(diǎn)相對較低，不利于分子間的脫水；用二甲苯和溴苯作溶劑時，溫度升高，選擇性有所提升，但原料殘留仍較多；氯苯作溶劑時，非對稱產(chǎn)物4a的選擇性(46.94%)和原料的轉(zhuǎn)化率均最佳。

表1 溶劑對4a選擇性和反應(yīng)活性的影響

(2) 原料配比

以氯苯為溶劑，其余反應(yīng)條件同1.2，考察兩種原料配比對4a選擇性和反應(yīng)活性的影響，結(jié)果見表2。無論1a或2a過量時，均會導(dǎo)致相應(yīng)的自身環(huán)化縮合對稱產(chǎn)物3a或5a增多，因此較適宜的原料配比為[n(1a)/n(2a)=1/1]。

表2 原料配比對4a選擇性和反應(yīng)活性的影響

(3) 脫水劑

以氯苯為溶劑，原料配比為[n(1a)/n(2a)=1/1，其余反應(yīng)條件同1.2，考察脫水劑對4a選擇性和反應(yīng)活性的影響，結(jié)果見表3。無水Na2SO4、濃H2SO4和4?分子篩的脫水效果較差，原料殘留較多；BF3-Et2O和P2O5脫水效果相對較好，BF3-Et2O更佳且對4a選擇性最好，可能是因?yàn)锽F3-Et2O在縮合反應(yīng)中既充當(dāng)脫水劑又充當(dāng)催化劑的原因[24]。

表3 脫水劑對4a選擇性和反應(yīng)活性的影響

(4) BF3-Et2O用量的篩選

1a10 mmol，2a10 mmol，BF3-Et2O為脫水劑，考察脫水劑用量對4a選擇性和反應(yīng)活性的影響，結(jié)果見表4。當(dāng)BF3-Et2O用量為10 mmol時，4a相對含量較高(46.94%)。降低脫水劑用量，原料轉(zhuǎn)化率下降；繼續(xù)增加脫水劑用量，原料轉(zhuǎn)化率和4a選擇性反而下降，這可能是由于過量的脫水劑覆蓋在原料表面，不利于分子間發(fā)生脫水反應(yīng)所致。

表4 脫水劑用量對4a選擇性和反應(yīng)活性的影響

2.2 底物拓展

以氯苯為溶劑，兩種不同取代2-氨基二苯甲酮的物質(zhì)量比為1/1，以等物質(zhì)量的BF3-Et2O為脫水劑，回流反應(yīng)12 h，得到了3個非對稱二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯化合物。結(jié)果表明，4b的收率(61%)明顯高于4a和4c的收率(均為39%)，這可能是由于用于制備4b的兩種2-氨基二苯甲酮的反應(yīng)活性相對較高：首先，原料1b中氨基所在苯環(huán)對位上沒有氯原子，不會使氨基鈍化；其次，原料2b中苯環(huán)上氟原子的吸電子作用使羰基活化。此外，本課題曾報(bào)道對稱二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯具有面手性，成功拆分并詳細(xì)研究了其立體化學(xué)[23，25]，同樣手性HPLC分析表明非對稱二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(4a～4c)也存在一對光學(xué)活性對映體。

以兩種不同取代2-氨基二苯甲酮為原料，BF3-Et2O為脫水劑，分子間環(huán)化縮合一步制得非對稱二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯。利用HPLC監(jiān)控反應(yīng)過程，優(yōu)化反應(yīng)條件，得到最佳合成工藝條件是：以氯苯為溶劑，兩種不同取代2-氨基二苯甲酮和BF3-Et2O等物質(zhì)量，回流反應(yīng)。該研究為非對稱二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯衍生物的合成提供了一種件簡便、高效的制備方法。