杰·基斯林：用生物學(xué)創(chuàng)造新材料，工程牛物學(xué)將改善未來(lái)環(huán)境

杰·基斯林教授

在“光明科學(xué)城2020工程生物創(chuàng)新大會(huì)暨《麻省理工科技評(píng)論》中國(guó)生命科學(xué)創(chuàng)業(yè)大賽決賽”上，美國(guó)加州大學(xué)伯克利分?；瘜W(xué)工程和生物工程的杰·基斯林教授做了以《基因工程生物，解決全球挑戰(zhàn)》為題的演講。

以下根據(jù)演講實(shí)錄整理：

大家好，很榮幸今天能給大家做演講。我的演講題目是《基因工程生物，解決全球挑戰(zhàn)》，在我的演講中，我不僅會(huì)講述幾點(diǎn)這些挑戰(zhàn)，還會(huì)講合成生物學(xué)如何被用于解決其他的挑戰(zhàn)。

截至2050年，全球人口預(yù)計(jì)將達(dá)到96億，為了滿足人口需求，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)力需要增加60%;同時(shí)，截至2050年，預(yù)計(jì)氣候變化將使作物產(chǎn)量下降40%。截至本世紀(jì)之交，作物產(chǎn)量預(yù)計(jì)將減少80%;此外，未來(lái)30年里，預(yù)計(jì)全球能量需求將增長(zhǎng)超過(guò)50%，這會(huì)導(dǎo)致大氣中的二氧化碳增多，進(jìn)而加劇氣候變化;最后由于氣候的變化，疾病治療會(huì)變得更加困難，因?yàn)樵絹?lái)越多的病原體對(duì)現(xiàn)有藥物具有耐藥性，但缺少新藥的加入。

當(dāng)今年代的主要問(wèn)題來(lái)自食物、水、能源、環(huán)境和健康，接下來(lái)我先談一下我們?cè)诮】殿I(lǐng)域的工作。這里要特別提及一種疾病一瘧疾，大約30億人口處于感染該疾病的風(fēng)險(xiǎn)中，約2億人遭受感染，另外，每年死于瘧疾的人口數(shù)量超過(guò)50萬(wàn)，大部分是5歲以下的孩子。

一種名為青蒿素的藥物可以治療瘧疾，它是一味中藥，來(lái)源于名為黃花蒿的植物。關(guān)于它的歷史和價(jià)值，我相信很多觀眾比我更清楚，它最先出現(xiàn)在一本醫(yī)術(shù)著作中，用于治療痔瘡，后來(lái)被用于治療可能由瘧疾引起的發(fā)燒，青蒿素在之后很長(zhǎng)一段時(shí)間里被遺忘了，直到越南戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)，屠呦呦翻看古醫(yī)學(xué)書籍文獻(xiàn)，找到了關(guān)于生產(chǎn)青蒿素的描述，并成功分離了活性成分青蒿素。

2004年，世界衛(wèi)生組織建議采用該療法治療無(wú)并發(fā)癥的瘧疾。青蒿素的使用也面臨了很多挑戰(zhàn)，首先是價(jià)格和可用性，其次是質(zhì)量，最后是虐原蟲對(duì)青蒿素的耐藥性。這是目前青蒿素的生產(chǎn)流程，它由植物合成，然后從植物中提純，再用化學(xué)方法將其轉(zhuǎn)化成各種不同的衍生物，用于青蒿素聯(lián)合療法中的制劑。

我們?cè)趲啄昵疤岢觯媒湍竵?lái)源的青蒿素藥物來(lái)代替植物產(chǎn)出的青蒿素藥物，工程酵母可以產(chǎn)生青蒿素，也可以被轉(zhuǎn)化成與植物來(lái)源一樣的衍生物，這是我們和一個(gè)初創(chuàng)公司合作的項(xiàng)目，該公司是由我們的實(shí)驗(yàn)室孵化的，名字叫Amyri s。其生產(chǎn)流程很簡(jiǎn)單，我們把生產(chǎn)青蒿素的基因從植物中提出來(lái)，導(dǎo)入酵母，讓酵母在大規(guī)模發(fā)酵中，從簡(jiǎn)單的糖類生產(chǎn)出青蒿酸，然后提純并將其轉(zhuǎn)化成青蒿素聯(lián)合療法中的衍生物。

青蒿素是在黃花蒿葉片的油囊里合成的，我們推斷，既然青蒿素是在油囊中合成的，油囊細(xì)胞一定富含合成青蒿素的酶和編碼青蒿素的mRNA，那我們可以在這里克隆用于生產(chǎn)青蒿素的基因。所以，我們克隆了基因并將其放入了酵母的染色體中，當(dāng)這些基因表達(dá)時(shí)，酵母就會(huì)產(chǎn)生青蒿素。我們編輯酵母來(lái)生產(chǎn)青蒿酸，這項(xiàng)技術(shù)被授權(quán)給賽諾菲。

這是意大利的生產(chǎn)設(shè)施，用于將青蒿酸轉(zhuǎn)化為青蒿素，這些準(zhǔn)備制成藥片青蒿素，這是用酵母來(lái)源的青蒿酸制成的最終藥片，約5100萬(wàn)次治療用藥已被送至非洲，我們每年能夠生產(chǎn)1億至1.5億次治療用藥，大約占全球總需求的一半。

Amyris沒(méi)有利用這一技術(shù)掙錢，加州大學(xué)放棄了這一知識(shí)產(chǎn)權(quán)，Amyris通過(guò)這一過(guò)程生產(chǎn)青蒿素，在編輯酵母的過(guò)程中還能產(chǎn)生許多其它分子，目前，Amyris有大約9種不同的分子，被用于目前市場(chǎng)上的商品和消費(fèi)品中，更多的產(chǎn)品即將出現(xiàn)，他們都來(lái)自用于生產(chǎn)青蒿素的工程酵母。

下面我講另外一個(gè)我實(shí)驗(yàn)室的故事，是關(guān)于生產(chǎn)大麻素的。大麻素來(lái)源于大麻植物，THc和CBD是2個(gè)更為人所知的大麻素，如右圖所示，它們被廣泛用于治療疼痛和減輕癌癥治療的副作用，從大麻植物提取大麻素很困難，如果通過(guò)化學(xué)合成的方法進(jìn)行生產(chǎn)，每1kg就將花費(fèi)4-7萬(wàn)美金。

目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了幾種大麻素處方藥，最新批準(zhǔn)的藥物是Epidiolex，它由CBD制成，用于治療小兒癲癇。目前大麻素市場(chǎng)正在急速增長(zhǎng)，在接下來(lái)的10年里，到2026年可能增長(zhǎng)至500億美元，而到2030年，可能達(dá)到1000億美元。

對(duì)于用來(lái)生產(chǎn)FDA批準(zhǔn)的治療藥物的大麻素，通常都是在室溫中生產(chǎn)的，這是一個(gè)不可擴(kuò)大規(guī)模的系統(tǒng)。它們需要大量的電、光和水，以上是不可擴(kuò)大規(guī)模的流程。微生物發(fā)酵是可擴(kuò)大規(guī)模的，所以我們的目標(biāo)和青蒿素項(xiàng)目非常相似，把基因從大麻植物提取出來(lái)，然后將其放入酵母中，讓他們?cè)趩翁侵猩L(zhǎng)來(lái)生產(chǎn)大麻素。

我們?cè)诩又輨?chuàng)辦了一家名為DEMETRIX的公司來(lái)攻克這個(gè)項(xiàng)目，我們通過(guò)整合大麻植物和其它物種的代謝通路到酵母，使酵母產(chǎn)生了THC、CBD、CBG、CBDV和THCV，這些都是天然大麻素。我們還可以合成很多非天然大麻素，沒(méi)有任何植物可以產(chǎn)生的大麻素，所以這個(gè)平臺(tái)有潛力生產(chǎn)成百上千天然大麻素，以及很多治療人類疾病更優(yōu)的非天然大麻素。

下面我們談?wù)勀茉?，?dāng)今年代面臨的另一個(gè)主要問(wèn)題。你們肯定知道，我們使用的燃料和化學(xué)材料均來(lái)源于地下的石油，我們都知道汽車、卡車或飛機(jī)使用燃料后會(huì)向外排放二氧化碳，加劇全球氣候變暖。此外，很多材料最后成為廢物流向了海洋。我們希望利用可再生能源來(lái)生產(chǎn)這些燃料、化學(xué)品或材料，主要是陽(yáng)光和來(lái)源于大氣中的二氧化碳。通過(guò)植物，或者不同的“生物工廠”。

現(xiàn)在在美國(guó)，每年可用于生產(chǎn)燃料和化學(xué)品的生物物質(zhì)達(dá)到10億噸，大約是全部交通燃料的1/3或所需化學(xué)品的2倍。

我現(xiàn)在管理著加州的一個(gè)科研機(jī)構(gòu)，叫“聯(lián)合生物能源研究所”（JBEI），其使命是將木質(zhì)纖維素生物質(zhì)轉(zhuǎn)化為生物燃料和生物制品。我們?cè)?007年成立，2012年續(xù)約，2017年正式開始，我們提供科學(xué)依據(jù)，將木質(zhì)纖維素生物質(zhì)轉(zhuǎn)化為生物燃料和生物制品，換提供再生化學(xué)品，從而實(shí)現(xiàn)生物經(jīng)濟(jì)在美國(guó)及全全球的繁榮發(fā)展，這些年我們完成的是讓植物積累更多的纖維素和半纖維素，你們可以看到這里有非工程植物和工程植物，后者細(xì)胞壁更厚，含有更多的纖維素/糖來(lái)轉(zhuǎn)化成生物燃料和生物制品，我們還研發(fā)高效工藝，可以提取纖維素并將糖類轉(zhuǎn)化為生物燃料。

這是一個(gè)工程細(xì)菌生產(chǎn)柴油燃料的示意圖，就像編輯酵母生產(chǎn)青蒿素一樣，我們采用了類似的方法，事實(shí)上，我們用的是同一個(gè)菌株，我們用生物燃料基因取代青蒿素基因，利用酵母來(lái)生產(chǎn)生物燃料?，F(xiàn)在的生產(chǎn)過(guò)程非常簡(jiǎn)單，你可以用糖培養(yǎng)這些細(xì)菌或者酵母，它們會(huì)生產(chǎn)并分泌生物燃料到培養(yǎng)基中，這可以進(jìn)行提純，如果編輯正確的話，它可以直接作為燃料使用，不需要進(jìn)行任何處理。

這是一個(gè)簡(jiǎn)單的生物燃料的生產(chǎn)過(guò)程。該燃料是完全碳中性的而且完全可再生，現(xiàn)在我們將話題從生物制品轉(zhuǎn)向我們?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)工程生物學(xué)來(lái)改善環(huán)境。

如果你看一桶油的用途，你會(huì)發(fā)現(xiàn)大約80%～85%的油用于生產(chǎn)燃料，另外15%～20%被用于制造塑料、顏料以及其它生活消費(fèi)品。如果你看一下石油制成的產(chǎn)品數(shù)量，你會(huì)發(fā)現(xiàn)數(shù)量巨多，這是一個(gè)非常簡(jiǎn)化的石油制品表，許多產(chǎn)品面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)是它們不能生物降解，最終流入海洋，這樣一來(lái)，大量由石油制成的塑料產(chǎn)品會(huì)在海洋中積累，于是我們就想有更好的塑料，比如可生物降解的塑料以及有更好特性的材料。

那么，問(wèn)題來(lái)了：我們可否用生物學(xué)來(lái)創(chuàng)造新材料？我們目前正在進(jìn)行的工作是克隆土壤里酶的基因，把這些酶的基因取出來(lái)，并創(chuàng)造新的酶，進(jìn)行雜交重組，將其編輯入微生物中，讓它們將單糖轉(zhuǎn)化成有價(jià)值的材料，如可降解生物塑料，當(dāng)它們被投入海洋中時(shí)會(huì)快速降解，以及轉(zhuǎn)化成新的材料，可用于延展接合或制成衣物、運(yùn)動(dòng)服等。這些材料不但是可再生的，它們還是碳陰性的，因?yàn)槿绻悴蝗紵鼈?，釋放的二氧化碳就可以被植物吸收并轉(zhuǎn)換成這些產(chǎn)品，它在產(chǎn)物中沉積而不是回到大氣中，所以它們是碳陰性的。

最后我想談一下合成生物學(xué)的行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，該領(lǐng)域增長(zhǎng)的非?？?，這里展示了合成生物學(xué)從2009年～2018年的增長(zhǎng)情況，2019年和2020年表現(xiàn)更加出彩。

這些是頂級(jí)合成生物學(xué)公司以及它們籌集資金的情況，這么多年來(lái)，截至2018年，融資金額已經(jīng)很高了。

下面我們簡(jiǎn)單講講機(jī)遇，其實(shí)有很多機(jī)會(huì)，有很多傳統(tǒng)中藥，我們可以用今天我講到的方法：把基因克隆出來(lái)生產(chǎn)療法藥物，把它們放入一個(gè)有機(jī)體，如酵母或細(xì)菌，然后它們就生產(chǎn)相關(guān)的分子。同樣，新材料領(lǐng)域也有很大的需求，材料領(lǐng)域是一個(gè)數(shù)十億美元的全球產(chǎn)業(yè)，我們需要更多新的優(yōu)于來(lái)自石化品的聚合物，然后將其用于3D打印、柔性電子、自修復(fù)材料以及阻燃材料。我們還需要滿足日益增長(zhǎng)的人口，這需要大量的氮基肥料，如果我們能編輯植物讓它們生產(chǎn)所需的肥料，這會(huì)大量減少氮基肥料的生產(chǎn)并減少碳在大氣中的排放;此外，讓植物用更少的水來(lái)保持同樣的產(chǎn)率也是一個(gè)非常重要的研究領(lǐng)域;最后，改善人類和動(dòng)物健康以及為土壤提供營(yíng)養(yǎng)和防御病原體的工程微生物，也是非常重要的研究領(lǐng)域。

我想感謝在這幾年里一直資助我們研究的組織，感謝我身為其中一員的全部機(jī)構(gòu)，也感謝大家的時(shí)間和參與。（摘自美《深科技》）（編輯/諾伊克）