益生菌聯(lián)合美沙拉嗪對潰瘍性結(jié)腸炎患者 血清炎癥因子及免疫功能的影響

王云濱 陳霞

[摘要] 目的 探討益生菌聯(lián)合美沙拉嗪對潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者血清炎癥因子及免疫功能的影響。 方法 選取2018年7月～2019年2月內(nèi)科就診治療的活動期UC患者70例，隨機分為聯(lián)合組和單用組各35例。兩組患者予美沙拉嗪腸溶片1.0 g/次，4次/d，口服。聯(lián)合組患者加雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊630 mg/次，3次/d，口服。兩組患者均連用8周。觀察兩組治療前與治療8周后血清炎癥因子指標(biāo)[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和降鈣素原（PCT）]及免疫功能指標(biāo)[T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）]水平的變化。 結(jié)果 治療8周后，兩組血清hs-CRP、TNF-α和PCT指標(biāo)較前顯著降低（P<0.05或P<0.01），且聯(lián)合組下降幅度較單用組更顯著（P<0.05）;兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+數(shù)值較前明顯上升（P<0.05或P<0.01），且聯(lián)合組上升幅度較單用組更顯著（P<0.05）。 結(jié)論 益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療UC患者不僅能下調(diào)血清hs-CRP、TNF-α及PCT水平，減輕腸黏膜炎癥反應(yīng);而且能糾正T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)，增加細(xì)胞免疫功能。

[關(guān)鍵詞] 潰瘍性結(jié)腸炎;益生菌;美沙拉嗪;炎癥因子;免疫功能

[中圖分類號] R574.62? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）09-0040-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of probiotics combined with mesalazine on serum inflammatory factors and immune function in patients with ulcerative colitis（UC）. Methods Seventy patients with active UC who underwent medical treatment from July 2018 to February 2019 were selected and randomly divided into a combined group and a single-use group. Two groups of patients were given mesalazine enteric-coated tablets 1.0 g/time， 4 times/d， orally. Patients in the combined group were additionally given bifidobacterium triple live capsules 630 mg/time， 3 times/d， orally. Both groups of patients were treated for 8 weeks. Changes in levels of of serum inflammatory factor markers [hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP）， tumor necrosis factor（TNF-α） and procalcitonin（PCT）] and immune function indicators[T-lymph cell subsets （CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+）] were observed before and after 8 weeks of treatment. Results After 8 weeks of treatment， the serum hs-CRP， TNF-α and PCT indexes of the two groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05 or P<0.01）， and the decrease of the combined group was more significant than that of the single-use group（P<0.05）. The values of CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly higher in both groups than those before treatment （P<0.05 or P<0.01）， and the increase of the combined group was more significant than that of the single-use group（P<0.05）. Conclusion Probiotics combined with mesalazine in patients with UC can not only down-regulate serum hs-CRP， TNF-α and PCT levels， but also reduce intestinal mucosal inflammation; and can correct T lymphocyte subsets imbalance and increase cellular immune function.

[Key words] Ulcerative colitis; Probiotics; Mesalazine; Inflammatory factor; Immune function

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）是臨床常見的腸黏膜非特異性慢性炎癥性疾病，好發(fā)于結(jié)腸和直腸，病情難愈、易復(fù)發(fā)，處理較棘手[1，2]。UC的發(fā)病機制尚未完全闡明，近年來炎癥因子水平及免疫功能異常在其發(fā)病中的作用越來越受重視[3，4]。美沙拉嗪是治療UC常用的氨基水楊酸制劑，但單一用藥效果不理想，近年來較多研究發(fā)現(xiàn)益生菌輔助美沙拉嗪治療UC具有良好的協(xié)同作用，但其對炎癥因子及免疫功能的影響國內(nèi)外鮮有報道[5，6]。本研究觀察了益生菌聯(lián)合美沙拉嗪對UC患者血清炎癥因子及免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月～2019年2月我院內(nèi)科就診治療的活動期UC患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）符合2012年制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》中的診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)臨床、腸鏡和病理學(xué)檢查確診;（2）病情輕、中型。排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：（1）重度、難治性UC或UC發(fā)生腸出血、穿孔及中毒性腸麻痹等嚴(yán)重并發(fā)癥者;（2）以往有胃腸道手術(shù)史及放射性腸炎、阿米巴痢疾、腸易激綜合征、菌痢、腸癌和腸結(jié)核等腸道疾病;（3）治療前8周服用過止瀉藥、水楊酸制劑、抗生素、免疫抑制劑及益生菌者。隨機數(shù)字表將其分為聯(lián)合組和單用組（每組35例）。兩組性別、年齡、病程和病情程度等均衡可比（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

兩組患者予美沙拉嗪腸溶片（德國Losan Pharma GmbH，規(guī)格：0.5 mg×40片，國藥準(zhǔn)字H20150124）1.0 g/次，4次/d，口服。聯(lián)合組患者加雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格：210 mg×24片，國藥準(zhǔn)字S10950032）630 mg/次，3次/d，口服。兩組均連用8周。觀察兩組患者治療前后血清炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）及降鈣素原（PCT）]及免疫功能指標(biāo)[T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）]水平的變化。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清炎癥因子檢測? 采集患者空腹靜脈血標(biāo)本約4～6 mL，低溫離心10 min抽提血清，置于-70℃低溫凍存。血清hs-CRP采用免疫散射比濁法測定，血清TNF-α及PCT水平采用ELISA法測定。

1.3.2 T淋巴細(xì)胞亞群檢測? 采集患者空腹外周靜脈血約4～6 mL，保存于真空抗凝管送檢。采用流式細(xì)胞儀測定血清T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清炎癥因子水平對比

治療前兩組血清hs-CRP、TNF-α及PCT指標(biāo)比較相接近（P>0.05）。治療8周后，兩組血清hs-CRP、TNF-α及PCT指標(biāo)較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且聯(lián)合組下降幅度較單用組更顯著（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組血清T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)值比較

治療前兩組血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比較相接近（P>0.05）。治療8周后，兩組血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+數(shù)值較前明顯上升（P<0.05或P<0.01），且聯(lián)合組上升幅度較單用組更顯著（P<0.05或P<0.01）。見表3。

3 討論

UC的病因發(fā)病機制目前尚存在爭議，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其主要與基因易感性、精神因素、遺傳及環(huán)境因素、腸道微生態(tài)平衡紊亂、炎癥因子網(wǎng)絡(luò)功能紊亂、免疫功能異常和腸黏膜通透性改變等因素密切相關(guān)[10-14]。如何有效治愈UC、消除腸黏膜炎癥、提高患者免疫功能是近幾年UC研究和治療的難點和熱點。炎癥和機體的免疫狀態(tài)在UC的發(fā)生過程中起到了重要的作用，機體炎癥因子與抗炎癥因子之間處于動態(tài)平衡狀態(tài)，同時機體T淋巴細(xì)胞免疫也處于動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦炎癥因子與T淋巴細(xì)胞之間平衡發(fā)生失調(diào)，潰瘍結(jié)腸炎患者的hs-CRP、PCT、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子大量分泌釋放，使得Th1/Th2平衡和CD4+/CD8+比值發(fā)生失調(diào)，則對腸黏膜產(chǎn)生損傷性破壞作用。因此，如何調(diào)節(jié)炎癥因子和T淋巴細(xì)胞免疫在UC治療中顯得尤為重要[15，16]。

磺胺類藥物、甾體激素和免疫抑制劑等是常用的UC治療藥物，但其不良反應(yīng)發(fā)生率較多，且隨著使用時間的延長，藥物抵抗性或激素依賴性的發(fā)生率也不斷上升，目前臨床上使用較少。美沙拉嗪是臨床常用的新一代氨基水楊酸制劑，5-氨基水楊酸為其主要成分，藥物到達(dá)結(jié)腸主要是抑制結(jié)腸黏膜前列腺素和白三烯等炎性遞質(zhì)的合成和釋放，控制細(xì)胞內(nèi)氧自由基形成，從而抑制腸黏膜的炎癥反應(yīng)，具有良好的抗炎效果，緩解患者病情[17，18]。據(jù)研究顯示美沙拉嗪治療UC的臨床有效率可達(dá)到70%以上，其在治療UC方面的效果已得到臨床認(rèn)可，但其臨床緩解率僅40%～55%，對部分病情頑固或難治性的患者治療效果較差，且停藥后復(fù)發(fā)率仍較高，尤其是對重度、長期頑固性或難治性UC患者的效果較差，極易出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)情況[19，20]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)UC的發(fā)病與腸道內(nèi)微生物菌群失調(diào)有關(guān)，改善腸道菌群失衡狀況是UC治療的新途徑。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是口服后通過腸道脂壁磷酸粘附于腸壁上可直接并促進(jìn)腸道有益菌群的增殖、發(fā)育，阻礙并抑制有害菌、腐敗菌的粘附、定植及生長，阻止細(xì)菌發(fā)生移位，逐漸使得腸道菌群的結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，糾正腸道微生態(tài)平衡紊亂，有效清除腸道中致病菌，減少致病菌生理代謝過程產(chǎn)生的毒素，減輕毒素對腸道黏膜的影響;還能產(chǎn)生酪酸、醋酸促使腸道上皮組織細(xì)胞的修復(fù)和再生，減輕腸黏膜的氧化應(yīng)激性損傷，保護(hù)腸黏膜形成強有力的化學(xué)屏障;還能合成機體所需維生素與消化酶，從而促進(jìn)腸道黏膜的營養(yǎng)代謝;還可調(diào)節(jié)促炎癥因子和抗炎癥因子的比例平衡失調(diào)，控制并減輕腸黏膜局部炎癥，減少炎癥因子引起腸黏膜的受損，并可增強腸黏膜局部防御功能，有效強化人體免疫機制[21-23]。本研究示治療8周后，聯(lián)合組血清hs-CRP、TNF-α及PCT指標(biāo)下降幅度較單用組更顯著，且血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+數(shù)值上升幅度亦較單用組更明顯。表明益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療UC患者不僅可下調(diào)血清hs-CRP、TNF-α及PCT水平，而且可糾正T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)。我們推測益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療UC患者可通過抑制hs-CRP、TNF-α及PCT的分泌，降低血清hs-CRP、TNF-α及PCT水平，有利于控制炎癥反應(yīng)強度，減輕腸黏膜炎癥;而且能更明顯升高血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+數(shù)值，糾正T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)，從而提高細(xì)胞免疫功能[24-26]。

總之，益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療UC患者不僅能下調(diào)血清hs-CRP、TNF-α及PCT水平，減輕腸黏膜炎癥;而且能糾正T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)，增加細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)。

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（收稿日期：2019-05-08）