經(jīng)尿道二次電切聯(lián)合膀胱灌注預(yù)防高危非肌層 浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果

羅超 甘泉 柯莽 韓子華

[摘要] 目的 探討經(jīng)尿道二次電切聯(lián)合膀胱灌注預(yù)防高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）術(shù)后復(fù)發(fā)的效果。 方法 選取2014年1月～2017年1月泌尿科行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）治療的高危NMIBC患者68例，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各34例。對(duì)照組患者采用TURBT+術(shù)后24 h內(nèi)膀胱灌注進(jìn)行治療，此后采用規(guī)則膀胱灌注，連用8個(gè)月。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上在首次TURBT術(shù)后再次予以TURBT，后采用規(guī)則膀胱灌注，連用8個(gè)月。觀察兩組患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，并隨訪2年觀察腫瘤復(fù)發(fā)狀況及腫瘤進(jìn)展?fàn)顩r。 結(jié)果 對(duì)照組患者術(shù)中術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥2例（5.88%），觀察組患者術(shù)中術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥4例（11.76%），兩組患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.18，P>0.05）。隨訪2年，觀察組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（χ2=4.53，P<0.05），觀察組患者腫瘤進(jìn)展率明顯低于對(duì)照組（χ2=4.22，P<0.05）。 結(jié)論 經(jīng)尿道二次電切聯(lián)合膀胱灌注可預(yù)防高危NMIBC患者術(shù)后中遠(yuǎn)期疾病復(fù)發(fā)，減少腫瘤進(jìn)展率。

[關(guān)鍵詞] 非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌;高危;經(jīng)尿道二次電切;膀胱灌注

[中圖分類號(hào)] R737.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）09-0025-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of transurethral resection combined with intravesical instillation in the prevention of recurrence of high-risk non-muscle invasive bladder cancer（NMIBC）. Methods A total of 68 patients with high-risk NMIBC who underwent transurethral resection of bladder tumors（TURBT） from January 2014 to January 2017 were randomly divided into observation group and control group， with 34 cases in each group. Patients in the control group were treated with TURBT and intravesical instillation within 24 hours after surgery， and then treated with regular intravesical instillation for 8 months. Patients in the observation group were given TURBT again after the first TURBT on the basis of the treatment in the control group， and then were treated with regular bladder infusion for 8 months. The incidence of postoperative complications was observed in the two groups， and the tumor recurrence and tumor progression were observed after 2 years of follow-up. Results In the control group，2 patients（5.88%） had intraoperative and postoperative complications.4 patients（11.76%） had intraoperative and postoperative complications in the observation group. There was no significant difference in the incidence of intraoperative and postoperative complications between the two groups （χ2=0.18， P>0.05）. After 2 years of follow-up， the tumor recurrence rate of the observation group was significantly lower than that of the control group （χ2=4.53， P<0.05）. The tumor progression rate of the observation group was significantly lower than that of the control group （χ2=4.22， P<0.05）. Conclusion Repeat transurethral resection combined with intravesical instillation can prevent the middle-term and long-term recurrence of disease in patients with high-risk NMIBC and reduce the rate of tumor progression.

[Key words] Non-muscle invasive bladder cancer; High risk; Repeat transurethral resection; Intravesical instillation

膀胱癌是我國(guó)泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，絕大部分為尿路移行上皮癌，其中非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）發(fā)病率約70%～85%[1，2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transur-ethral resection of bladder tumor，TURBT）是治療NMIBC首選術(shù)式，但術(shù)后腫瘤的殘余率可達(dá)25%～70%，且存在臨床分期低估問題[3，4]。近年來國(guó)內(nèi)外有學(xué)者提出對(duì)NMIBC，尤其是高危NMIBC進(jìn)行二次TURBT可降低腫瘤的復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率[5，6]。本研究觀察了經(jīng)尿道二次電切聯(lián)合膀胱灌注預(yù)防高危NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2017年1月我院泌尿科行TURBT治療的高危NMIBC患者68例。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）術(shù)前經(jīng)膀胱鏡活檢及TURBT術(shù)后病理檢查確診為NMIBC;（2）均為高危NMIBC，符合T1、G3、多發(fā)腫瘤，腫瘤直徑≥2 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）肌層浸潤(rùn)性膀胱癌或首次TURBT治療不徹底存在肉眼病灶者;（2）TURBT術(shù)后經(jīng)病理檢查無法作出準(zhǔn)確分期及分級(jí)者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各34例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤數(shù)目及腫瘤直徑等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

對(duì)照組患者采用TURBT+術(shù)后24 h內(nèi)膀胱灌注進(jìn)行治療，其中TURBT方法：患者取全麻，從尿道外口插入等離子電切鏡進(jìn)入膀胱，電切腫瘤及周邊1 cm膀胱黏膜，深達(dá)淺肌層，基底部電灼;膀胱灌注采用40 mg吡柔比星針（海正輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：10 mg/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045983）+40 mL生理鹽水進(jìn)行治療，保留1 h;此后采用規(guī)則膀胱灌注，1次/周，連用8周，此后改為1次/4周，連用8個(gè)月。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上在首次TURBT術(shù)后再次予以TURBT，后采用規(guī)則膀胱灌注，1次/周，連用8周，此后改為1次/4周，連用8個(gè)月。術(shù)后予以定期膀胱鏡檢查及尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查。觀察兩組患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，并隨訪2年觀察腫瘤復(fù)發(fā)狀況及腫瘤進(jìn)展?fàn)顩r。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥? 包括發(fā)熱性尿道感染、尿道狹窄、膀胱大出血和膀胱穿孔等。

1.3.2 腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展?fàn)顩r? 腫瘤復(fù)發(fā)是指術(shù)后定期復(fù)查膀胱鏡活檢發(fā)現(xiàn)存在膀胱癌;腫瘤進(jìn)展是指術(shù)后復(fù)查發(fā)現(xiàn)膀胱癌復(fù)發(fā)并進(jìn)展為浸潤(rùn)性膀胱癌，包括T2期（腫瘤侵犯肌層）、T3期（腫瘤侵犯漿膜層）和T4期（腫瘤侵犯膀胱周圍組織）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0軟件，計(jì)量和計(jì)數(shù)資料分別用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）和百分比[n（%）]表示，采用t或χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

對(duì)照組患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥2例（5.88%），其中發(fā)熱性尿道感染和尿道狹窄各1例;觀察組患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥4例（11.76%），其中膀胱穿孔、發(fā)熱性尿道感染、膀胱大出血和尿道狹窄各1例。兩組患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.18，P>0.05）。

2.2 兩組患者隨訪2年觀察腫瘤復(fù)發(fā)狀況及腫瘤進(jìn)展?fàn)顩r比較

隨訪2年，觀察組患者復(fù)發(fā)6例，其中5例再次行TURBT，1例行膀胱全切術(shù)。對(duì)照組患者復(fù)發(fā)14例，其中12例再次行TURBT，2例行膀胱全切術(shù)。觀察組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.53，P<0.05）;觀察組患者腫瘤進(jìn)展率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.22，P<0.05）。見表2、3。

3 討論

TURBT是目前治療NMIBC的首選診治方法，能完整保留膀胱，具有手術(shù)創(chuàng)傷小、手術(shù)簡(jiǎn)便、手術(shù)時(shí)間短、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，深受醫(yī)生與患者的青睞，但此種術(shù)式同樣存在一定的缺點(diǎn)，存在手術(shù)視野小，腫瘤切除不徹底，尤其對(duì)侵入固有層的腫瘤，經(jīng)尿道初次進(jìn)行電切術(shù)時(shí)手術(shù)切除的范圍及深度難以標(biāo)準(zhǔn)化，肉眼對(duì)膀胱腫瘤的判斷存在著偏差，往往難以徹底清除等缺點(diǎn)，術(shù)后標(biāo)本病理分期低于腫瘤實(shí)際分期等問題，高腫瘤殘余率使術(shù)后復(fù)發(fā)率高，且增加了腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。Herr HW[5]研究發(fā)現(xiàn)單次TURBT治療NMIBC，術(shù)后腫瘤的殘留率和復(fù)發(fā)率較高，尤其是高危NMIBC患者短期復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，其腫瘤進(jìn)展較快。對(duì)高危NMIBC如得不到有效治療控制，一旦發(fā)展為肌層浸潤(rùn)膀胱癌或浸潤(rùn)至膀胱外或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使進(jìn)行強(qiáng)有力全身化療，患者生存時(shí)間平均只有11個(gè)月左右，5年生存率少于10%[12-14]。

高危NMIBC具有復(fù)雜的生物學(xué)行為，與浸潤(rùn)性膀胱癌較為相似，具有進(jìn)展快、術(shù)后復(fù)發(fā)率很高等特點(diǎn)，以往臨床上常采用膀胱全切術(shù)進(jìn)行治療，但其對(duì)機(jī)體創(chuàng)傷大，預(yù)后效果較差，極易產(chǎn)生并發(fā)癥等，對(duì)患者的腸道功能、性功能以及泌尿功能均可產(chǎn)生了嚴(yán)重影響;且術(shù)后需輸尿管腹壁造口，定期更換輸尿管支架，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[15-17]。但隨著“二次電切”理念的提出，越來越多的學(xué)者建議對(duì)于高危NMIBC患者可行二次電切術(shù)[18-20]。研究已證實(shí)對(duì)NMIBC患者，尤其是高危NMIBC患者首次TURBT后應(yīng)施行再次TURBT可避免腫瘤殘存，降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間[21-23]。再次TURBT是指首次TURBT手術(shù)后4～6周內(nèi)再次行TURBT治療，其手術(shù)范圍較常規(guī)TURBT更廣泛，可更深層地切除病灶的基底部及深肌層，并且電灼所有可疑腫瘤病灶，又能發(fā)現(xiàn)遺漏病灶，有利于提高腫瘤的分期準(zhǔn)確率;同時(shí)殘余腫瘤被二次TURBT徹底清除后，患者的腫瘤負(fù)荷減少，可以提高膀胱灌注效果，優(yōu)化治療方案;而且能在初次手術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步清除原電切部位的殘存腫瘤，修正一部分的病例分期錯(cuò)誤[24，25]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示經(jīng)尿道二次電切聯(lián)合膀胱灌注治療高危NMIBC安全性較好，不增加術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)治療后隨訪2年，觀察組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，觀察組患者腫瘤進(jìn)展率明顯低于對(duì)照組。提示經(jīng)尿道二次電切聯(lián)合膀胱灌注可預(yù)防高危NMIBC患者術(shù)后中遠(yuǎn)期疾病復(fù)發(fā)，減少腫瘤進(jìn)展率。這可能與殘余膀胱腫瘤經(jīng)尿道二次電切可有效徹底清除后降低腫瘤負(fù)荷，減少腫瘤病灶的遺漏，提高腫瘤的分期準(zhǔn)確率、提高膀胱灌注效果、減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)及進(jìn)展有關(guān)[26，27]。

總之，經(jīng)尿道二次電切聯(lián)合膀胱灌注可預(yù)防高危NMIBC患者術(shù)后中遠(yuǎn)期疾病復(fù)發(fā)，減少腫瘤進(jìn)展率。但由于本研究為單中心研究，且納入的樣本量偏少、隨訪時(shí)間較短，必要時(shí)進(jìn)行多中心和大樣本的前瞻性研究以進(jìn)一步完善。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Babjuk M，Oosterlinck W，Sylvester R，et al. EAU guidelines on nonmuscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder the 2011 update[J]. European Urology，2011，59（6）：997-1008.

[2] Miyake M，Morizawa Y，Hori S，et al. Diagnostic and prognostic role of urinary collagens in primary human bladder cancer[J]. Cancer Sci，2017，108（11）：2221-2228.

[3] 周洪益，宣楓，邵劍鋒，等.經(jīng)尿道電切術(shù)聯(lián)合吉西他濱灌注治療膀胱癌的臨床效果[J].中國(guó)臨床研究，2017， 30（2）：239-241.

[4] Cao M，Yang G，Pan J，et al. Repeated transurethral resection for non-muscle invasive bladder cancer[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（1）：1416-1419.

[5] Herr HW.Role of reresection in non-muscle-invasive bladder cancer[J]. Scientific World J，2011，3（11）：283-288.

[6] 容祖益，梁建波，李偉.二次電切治療高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌28例[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（3）：439-440.

[7] 曾東升.再次電切術(shù)預(yù)防非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)的效果分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2015，30（8）：1250-1252.

[8] 陳錦超，李騰，寧向輝，等.二次電切陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)在T1期膀胱癌中的臨床意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（14）：1124-1127.

[9] Hashine K，Ide T，Nakashima T，et al. Results of second transurethral resection for high-grade T1 bladder cancer[J].Urol Ann，2016，8（1）：10-15.

[10] 孫曉文.非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌診治中存在的問題及思考[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2015，9（2）：185-187.

[11] Shim JS，Choi H，Noh TI，et al.The clinical significiance of a second transurethral resection for T1 high-grade bladder cancer：Results of a prospective study[J]. Korean J Urol，2015，（6）：429-434.

[12] 劉龍，陳銳.非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌診療現(xiàn)狀[J].臨床軍醫(yī)雜志，2017，45（4） ：334-337.

[13] Dobruch J，Borówka A，Herr HW.Clinical value of transurethral second resection of bladder tumor：Systematic review[J].Urology，2014，84（4）：881-885.

[14] Dangi AD，Kumar RM，Kodiatte TA，et al. Is there a role for second transurethral resection in pTa high-grade urothelial bladder cancer？[J]. Cent European J Urol，2018， 71（3）：287-294.

[15] 平秦榕，王劍松，顏汝平，等.高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2017， 57（31）：104-107.

[16] Aluwini S，van Rooij PH，Kirkels WJ，et al. Bladder function preservation with brachytherapy，external beam radiation therapy， and limted surgery in bladder cancer patients：Long-term results[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，88（3）：611-617.

[17] Yang HW，Hua MY，Liu HL，et al. An epirubicin-conjugated nanocarrier with MRI function to overcome lethal multidrug-resistant bladder cancer[J]. Biomaterials，2012， 33（15）：3919-3930.

[18] Kamiya N，Suzuki H，Suyama T，et al.Clinical outcomes of second transurethral resection in non-muscle invasive high-grade bladder cancer：A retrospective， multi-institutional，collaborative study[J].Int J Clin Oncol，2017，22（2）：353-358.

[19] Baltac S，Bozlu M，Yldrm A，et al. Significance of the interval between first and second transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with high-risk non-muscle-invasive bladder cancer treated with maintenance intravesical Bacillus Calmette-Guérin[J]. BJU Int，2015，116（5）：721-726.

[20] Richterstetter M，Wullich B，Amann K，et al. The value of extended transurethral resection of bladder tumour（TURBT） in the treatment of bladder cancer[J]. BJU Int，2012，110（2 Pt 2）：E76-E79.

[21] 張福元.經(jīng)尿道二次電切治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（7）：32-34.

[22] Divrik RT，Sahin AF，Yildirim U，et al. Impact of routine second transurethral resection on the long-term outcome of patients with newly diagnosed pT1 urothelial carcinoma with respect to recurrence progression rate and disease-specific survival A prospectiver andomised clinicaltrial[J]. Eur Urol，2010，58（2）：185-190.

[23] 楊彥峰，李亞飛，張道秀，等.非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌行二次電切術(shù)的臨床療效分析[J]. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2015， 28（3）：221-222.

[24] Barman I，Dingari NC，Singh GP，et al. Selective sampling using confocal Raman spectroscopy provides enhanced specificity for urinary bladder cancer diagnosis[J].Anal Bioanal Chem，2012，404（10）：3091-3099.

[25] Mariappan P，Zachou A，Grigor KM，et al. Detrusor-muscle in the first， apparently completete ransurethral resection of bladder tumour specimen is asurrogate marker of resection quality，predicts risk of early recurrence， and is dependent on operatorexperience[J]. Eur Urol，2010，57（5）：843-849.

[26] 金曉武，凡金虎，吳峰.非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌二次電切術(shù)的臨床療效[J].江蘇醫(yī)藥，2015，41（11）：1270-1273.

[27] 金宏，黎承楊，王翔，等.二次電切在治療非肌層浸潤(rùn)膀胱癌臨床意義[J]. 微創(chuàng)泌尿外科雜志，2015，4（3）：150-154.

（收稿日期：2019-05-31）