三種雙膦酸鹽類藥物治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床效果和安全性對(duì)比分析

彭靜

[摘要] 目的 探討常用雙膦酸鹽類藥物伊班膦酸鈉、唑來(lái)膦酸及帕米膦酸二鈉治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床效果和安全性。 方法 選擇2017年5月～2018年12月本院就診的122例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，將其分為三組，分別為伊班膦酸鈉組、唑來(lái)膦酸組和帕米膦酸二鈉組，觀察比較三組骨轉(zhuǎn)移灶清退有效率、身體狀況改善情況、止痛效果、無(wú)骨骼相關(guān)事件生存率和不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 伊班膦酸鈉組的骨轉(zhuǎn)移灶清退有效率、身體狀況改善率和疼痛緩解率最高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組的無(wú)骨骼相關(guān)事件生存率和不良反應(yīng)情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 伊班膦酸鈉對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床效果最好。

[關(guān)鍵詞] 伊班膦酸鈉;唑來(lái)膦酸;帕米膦酸二鈉;骨轉(zhuǎn)移疼痛

[中圖分類號(hào)] R738.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）08-0095-03

Comparative analysis of clinical efficacy and safety of three bisphosphonates in the treatment of bone metastases pain of malignant tumors

PENG Jing

Department of Medicinal Materials， Chaoyang Central Hospital in Liaoning Province， Chaoyang? ?122000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of commonly used ibandronate， zoledronic acid， and disodium pamidronate in the treatment of bone metastases pain from malignant tumors. Methods A total of 122 patients with bone metastases from malignant tumors treated in our hospital from May 2017 to December 2018 were selected and divided into three groups including ibandronate sodium group， zoledronic acid group， and disodium pamidronate group. The efficiency of bone metastasis clearance， improvement of physical condition， analgesic effect， survival rate without bone-related events and adverse reactions in the three groups were observed and compared. Results The effective rate of bone metastasis clearance， improvement rate of physical condition and pain relief rate of bone metastases in the ibandronate group were the highest， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences in survival rate without bone-related events and adverse reactions among the three groups（P>0.05）. Conclusion Sodium ibandronate has the best clinical effect on bone metastases of malignant tumors.

[Key words] Sodium ibandronate; Zoledronic acid; Disodium pamidronate; Bone metastases pain

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是基于惡性腫瘤之上的更為嚴(yán)重的一種疾病，是惡性腫瘤進(jìn)展的晚期階段，臨床上以骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等較為常見(jiàn)，其發(fā)生率每年呈逐漸上升的趨勢(shì)，高達(dá)30%～70%[1]。當(dāng)惡性腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后，最明顯的癥狀就是疼痛，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)骨折、癱瘓等癥狀，不僅會(huì)給患者帶來(lái)巨大的痛苦，還會(huì)影響其正常生活。臨床上骨轉(zhuǎn)移的治療是多學(xué)科的綜合治療，包括疼痛部位的放療、化療、內(nèi)分泌治療、矯形手術(shù)、鎮(zhèn)痛藥物、靶向藥物、生物治療和雙膦酸鹽抗骨破壞治療等[2]。其中雙膦酸鹽是重要的骨轉(zhuǎn)移治療藥物，日益成為骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)治療手段，其直接抑制破骨細(xì)胞的粘附、分化，干擾破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用，阻止破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和粘附于骨基質(zhì)，從而降低骨相關(guān)事件的發(fā)生[3]。

本文旨在探討常用雙膦酸鹽類藥物伊班膦酸鈉、唑來(lái)膦酸及帕米膦酸二鈉治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年5月～2018年12月本院就診的122例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，按照用藥的不同將其分為三組，分別為伊班膦酸鈉組、唑來(lái)膦酸組和帕米膦酸二鈉組。納入標(biāo)準(zhǔn)：有組織病理學(xué)或組織細(xì)胞學(xué)證實(shí)的惡性腫瘤者;X線、CT或MRI骨掃描證實(shí)為惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移者;未接受過(guò)其他雙膦酸鹽治療者;預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性疼痛史者;藥物過(guò)敏史者;肝腎功能不全者。伊班膦酸鈉組男20例，女21例，年齡35～71歲，平均（58.22±5.17）歲;唑來(lái)膦酸組男22例，女19例，年齡34～69歲，平均（57.02±5.23）歲;帕米膦酸二鈉組男23例，女17例，年齡30～74歲，平均（56.72±5.58）歲。三組患者一般資料比較其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

伊班膦酸鈉組給予伊班膦酸鈉注射液（河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心，2 mg：2 mL/支，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050669）4 mg，加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于2 h;唑來(lái)膦酸組給予唑來(lái)膦酸注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，4 mg：5 mL/支，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20041975）4 mg，加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于15 min;帕米膦酸二鈉組給予帕米膦酸二鈉注射液（深圳海王藥業(yè)有限公司，30 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20041592）90 mg，加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于4 h。每組均為每月1 次，6個(gè)月為1 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 骨轉(zhuǎn)移灶清退有效率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? 依據(jù)X線、CT或MRI骨掃描結(jié)果評(píng)價(jià)[4]，顯效：治療后，骨轉(zhuǎn)移灶清退的體積減少≥2/3;有效：治療后，骨轉(zhuǎn)移灶清退的體積減少≥1/3;無(wú)效：治療后，骨轉(zhuǎn)移灶清退的體積減少<1/3。

1.3.2身體狀況評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)? 根據(jù)Kamofsky 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]，顯效：評(píng)分升高≥30 分;有效：評(píng)分升高≥10分;無(wú)效：評(píng)分升高<10 分或不變或加重。

1.3.3疼痛緩解評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)? 根據(jù)視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）[6]標(biāo)準(zhǔn)，顯效：評(píng)分減少≥2分;有效：評(píng)分減少≥1分;無(wú)效：評(píng)分減少<1分或不變或加重。

1.3.4 骨骼相關(guān)事件發(fā)生時(shí)間? 骨骼相關(guān)事件（SRE）主要是指有骨折、疼痛、脊髓壓迫、高血鈣癥所致需要手術(shù)治療或放射治療的骨并發(fā)癥。無(wú)SRE時(shí)間指從診斷骨轉(zhuǎn)移開(kāi)始到出現(xiàn)SRE的時(shí)間。

1.3.5 不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)? 根據(jù)WHO 制定的藥物毒性反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療后骨轉(zhuǎn)移灶清退情況比較

6個(gè)月后，根據(jù)X線、CT或MRI骨掃描結(jié)果評(píng)價(jià)，伊班膦酸鈉組骨轉(zhuǎn)移灶清退顯效10例（24.4%），有效25例（61.0%），無(wú)效6例（14.6%），總有效率85.4%;唑來(lái)膦酸組骨轉(zhuǎn)移灶清退顯效8例（19.5%），有效20例（48.8%），無(wú)效13例（31.7%），總有效率68.3%;帕米膦酸二鈉組骨轉(zhuǎn)移灶清退顯效5例（12.5%），有效20例（50.0%），無(wú)效15例（37.5%），總有效率62.5%，三組的骨轉(zhuǎn)移灶清退差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.982，P<0.05）。其中伊班膦酸鈉組的骨轉(zhuǎn)移灶清退明顯優(yōu)于唑來(lái)膦酸組和帕米膦酸二鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 三組治療后身體狀況評(píng)分比較

治療后伊班膦酸鈉組患者Kamofsky 評(píng)分顯效15例（36.6%），有效23例（56.1%），無(wú)效3例（7.3%），總有效率92.7%;唑來(lái)膦酸組患者Kamofsky 評(píng)分顯效9例（22.0%），有效25例（61.0%），無(wú)效7例（17.0%），總有效率83.0%;帕米膦酸二鈉組患者Kamofsky評(píng)分顯效7例（17.5%），有效25例（62.5%），無(wú)效8例（20.0%），總有效率80.0%，三組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.348，P<0.05）。其中伊班膦酸鈉組的Kamofsky評(píng)分明顯優(yōu)于唑來(lái)膦酸組和帕米膦酸二鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 三組治療后疼痛緩解評(píng)分比較

治療后伊班膦酸鈉組患者VAS評(píng)分顯效11例（26.8%），有效29例（70.7%），無(wú)效1例（2.5%），總有效率97.5%;唑來(lái)膦酸組患者VAS評(píng)分顯效4例（9.8%），有效32例（78.0%），無(wú)效5例（12.2%），總有效率87.8%;帕米膦酸二鈉組患者VAS評(píng)分顯效2例（5.0%），有效28例（70.0%），無(wú)效10例（25.0%），總有效率75.0%，三組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.921，P<0.05）。其中伊班膦酸鈉組的VAS評(píng)分明顯優(yōu)于唑來(lái)膦酸組和帕米膦酸二鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 三組患者無(wú)SRE生存率比較

治療后，伊班膦酸鈉組的3個(gè)月和6個(gè)月無(wú)SRE生存率分別為82.9%（34/41）、39.0%（16/41）;唑來(lái)膦酸組的3個(gè)月和6個(gè)月無(wú)SRE生存率分別為75.6%（31/41）、39.0%（16/41）;帕米膦酸二鈉組的3個(gè)月和6個(gè)月無(wú)SRE生存率分別為57.5%（23/40）、27.5%（11/40），三組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.5三組治療后不良反應(yīng)情況比較

在治療期間，伊班膦酸鈉組患者出現(xiàn)發(fā)熱8例，肌痛3例，流感樣癥狀10例，關(guān)節(jié)痛4例，頭痛2例，低鈣血癥2例;唑來(lái)膦酸組患者出現(xiàn)發(fā)熱5例，肌痛1例，流感樣癥狀1例，關(guān)節(jié)痛1例，頭痛1例，低鈣血癥2例;帕米膦酸二鈉組患者出現(xiàn)發(fā)熱9例，肌痛4例，流感樣癥狀4例，關(guān)節(jié)痛1例，頭痛1例，低鈣血癥4例，三組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是某些原發(fā)于骨組織以外的惡性腫瘤細(xì)胞隨血流到達(dá)骨髓后，通過(guò)與成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，破壞骨組織，釋放出骨組織中貯存的多種生長(zhǎng)因子使腫瘤細(xì)胞不斷增生形成轉(zhuǎn)移灶，最終引起的以骨損害、疼痛為主要表現(xiàn)的疾病，目前報(bào)道的轉(zhuǎn)移到骨的最常見(jiàn)原發(fā)性腫瘤包括肺癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、甲狀腺癌、多發(fā)性骨髓瘤及口腔癌等[8]。隨著近幾年腫瘤患者日益增多，腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移癌也逐漸增多，高鈣血癥、骨痛、骨相關(guān)事件是骨轉(zhuǎn)移患者常見(jiàn)的并發(fā)癥[9]，因其治療手段有限，治愈的可能性較低，嚴(yán)重影響了癌癥患者的生活質(zhì)量，加重患者的心理壓力，影響患者的依從性，并縮短了患者的生存時(shí)間[10]，從而受到臨床越來(lái)越高的重視。

雙膦酸鹽于1865年在德國(guó)問(wèn)世[11]，其具有與中心碳原子結(jié)合的兩個(gè)膦酸酯基團(tuán)（P-C-P）的無(wú)機(jī)焦膦酸鹽類似物，與焦膦酸鹽中水解不穩(wěn)定的P-O-P 鍵相反，該P(yáng)-C-P 鍵對(duì)酶水解具有抗性，能特異的與骨質(zhì)中的羥膦灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，從而抑制骨質(zhì)吸收，用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥和骨痛癥等，是用于各類骨疾患者及鈣代謝異常疾病的一類新型藥物，是骨轉(zhuǎn)移患者的重要選擇藥物[12-13]。

雙膦酸鹽1968年被證實(shí)能夠有效抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收[14]，從而應(yīng)用于臨床治療中，用于治療惡性腫瘤導(dǎo)致的骨病，其效果得到了廣泛的認(rèn)可。雙膦酸鹽類藥物共有三代，第一代藥物以氯屈膦酸鹽為代表;第二代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉;第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來(lái)膦酸，以及不含環(huán)狀結(jié)構(gòu)的含氮伊班膦酸[15]。

本研究顯示，雙膦酸鹽藥物對(duì)于降低骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件發(fā)生率均具有顯著療效，但三組雙膦酸鹽未有顯著差異。在骨轉(zhuǎn)移灶清退情況、身體狀況評(píng)分和控制骨轉(zhuǎn)移疼痛方面，伊班膦酸鈉組明顯優(yōu)于唑來(lái)膦酸組和帕米膦酸二鈉組。此外，在雙膦酸鹽應(yīng)用過(guò)程中，要注意該類藥物的毒副反應(yīng)，三組不良反應(yīng)發(fā)生情況類似，未見(jiàn)顯著差異。

本研究的局限性：①本研究屬于回顧性隊(duì)列研究，難以控制研究中存在的選擇性偏倚和回憶偏倚，外部變量難以控制。②雖然本研究所有病例用藥記錄從HIS系統(tǒng)調(diào)取，且全部由臨床藥師臨床問(wèn)診核實(shí)，用藥依從性得到保障，但因間隔時(shí)間較長(zhǎng)，仍然存在個(gè)別患者對(duì)服藥療程記憶不清，這一問(wèn)題可在今后進(jìn)行的前瞻性研究中解決。但對(duì)照組和給藥組均沒(méi)有排除此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，因此認(rèn)為其中的偏倚是共同存在的，對(duì)研究結(jié)果影響不大。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 程崇云，朱鵬，佟鵬，等. 不同劑量伊班膦酸鈉治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的隨機(jī)對(duì)照研究[J]. 實(shí)用藥物與臨床，2019，22（3）：274-276.

[2] 戴繼鑫，紀(jì)煒. 化療聯(lián)合唑來(lái)膦酸姑息放療治療肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床分析[J]. 吉林醫(yī)學(xué)，2016，37（5）：1176-1177.

[3] 彭雨，李海濤，楊文麗，等. 荷劑量伊班膦酸鈉與常規(guī)劑量唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效比較[J]. 中國(guó)腫瘤外科雜志，2017，9（2）：120-122.

[4] 單風(fēng)曉，任鐵軍. 唑來(lái)膦酸或帕米膦酸二鈉聯(lián)合阿那曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效觀察[J]. 中國(guó)癌癥防治雜志，2016，8（1）：27-31.

[5] 李志明，韓義強(qiáng)，王力學(xué)，等.? CT檢查對(duì)良惡性骨腫瘤或腫瘤樣病變的鑒別診斷價(jià)值[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2015，22（11）：1324-1326.

[6] 錢澍，張明華，楊彤濤，等. 骶骨腫瘤的概述及診治進(jìn)展[J]. 醫(yī)療衛(wèi)生裝備，2014，35（7）： 97-101.

[7] 萬(wàn)昌濤，明江華，彭昊. 人工關(guān)節(jié)置換、鞍式假體重建及異體骨移植在髖周圍骨腫瘤治療中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)組織工程研究，2014，31（18）：5075-5079.

[8] Saad F，Lipton A. Clinical benefits and considerations of bisphosphonate treatment in metastatic bone disease[J]. Semin Oncol，2007，34（6）：S17-23.

[9] Saylor PJ，Lee RJ，Smith MR. Emerging therapies to prevent skeletal morbidity in men with prostate cancer[J]. J Clin Oncol，2011，29（27）：3705-3714.

[10] 張艷芳. 唑來(lái)膦酸與伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床療效對(duì)比分析[J]. 中外醫(yī)療，2018，37（24）：111-112.

[11] Menschutkin M. Ueber die Einwirkung des Chloracetyls auf phosphorige S？覿ure[J]. Justus Liebigs Ann Chem，1865，133（3）：317-320.

[12] Sottnik JK，Dai J，Zhang H，et al. Tumor-induced pressure in the bone microenvironment causes osteocytes to promote the growth of prostate cancer bone metastases[J]. Cancer Res，2015，75（11）：2151-2158.

[13] Futakuchi M，F(xiàn)ukamachi K，Suzui M. Heterogeneity of tumor cells in the bone microenvironment：Mechanisms and therapeutic targets for bone metastasis of prostate or breast cancer[J]. Adv Drug Deliv Rev，2016，99（4）：206-211.

[14] Fleisch H，Russell RGG，Bisaz S，et al. The influence of pyrophosphate analogues （diphosphonates）on the precipitation and dissolution of calcium phosphate in vitro and in vivo[J]. Calcif Tissue Res，1968，2（1 Suppl）：10-12.

[15] 王小林，侯建全. 雙膦酸鹽在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 癌癥進(jìn)展，2015，13（6）：597-603.

（收稿日期：2020-01-03）