胸腺肽輔助治療肺結(jié)核合并糖尿病的療效觀察

武菡菡 甄利波 何挺

[摘要] 目的 探討胸腺肽輔助治療肺結(jié)核合并糖尿病的臨床效果。 方法 選擇2017年1～12月在我院診斷治療的肺結(jié)核合并糖尿病患者100例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組各50例。兩組均給予胰島素控制血糖，予3HREZ/9HRE抗結(jié)核方案治療，研究組在此基礎(chǔ)上加用胸腺肽注射液治療。比較兩組患者的臨床癥狀消失時(shí)間，臨床療效及不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 （1）研究組咳痰、胸悶、咳嗽以及呼吸困難消失時(shí)間顯著早于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（2）研究組治愈率+顯效率92.0%，對(duì)照組治愈率+顯效率68.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。秩和檢驗(yàn)顯示，研究組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（3）研究組4例發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì)照組6例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 在胰島素控制血糖，3HREZ/9HRE抗結(jié)核方案治療基礎(chǔ)上，加用胸腺肽輔助治療肺結(jié)核合并糖尿病，可促進(jìn)癥狀的緩解及病情康復(fù)，提高臨床療效。

[關(guān)鍵詞] 肺結(jié)核;糖尿病;抗結(jié)核;胸腺肽

[中圖分類號(hào)] R587.1;R521? ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）08-0078-04

Therapeutic efficacy of thymosin as an adjuvant therapy in pulmonary tuberculosis complicated with diabetes

WU Hanhan? ?ZHEN Libo? ?HE Ting

Department of Tuberculosis， Zhejiang Integrated Traditional and Western Medicine Hospital， Hangzhou Red Cross Hospital， Hangzhou? ?310003， China

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic efficacy of thymosin as an adjuvant therapy in pulmonary tuberculosis complicated with diabetes. Methods One hundred patients diagnosed as pulmonary tuberculosis complicated with diabetes in our hospital from January to December 2017 were selected as subjects. They were randomly divided into the research group and the control group， with 50 in each group. Patients in the two groups were administered with insulin for blood-glucose control and 3HREZ/9HRE as anti-tuberculosis chemotherapy. Those in the research group additionally accepted the injection of thymosin. The symptom duration （until the absence of symptoms）， therapeutic efficacy and the incidence of adverse reaction were compared between the two groups. Results （1）The symptom duration （including expectoration， chest distress， cough and dyspnea） in the research group was shorter than the control group， with a statistically significant difference（P<0.05）. （2）The cure rate plus effective rate was 92.0% in the research group， and the figure was 68.0% in the control group， with a statistically significant difference（P<0.05）. A rank sum test showed that the research group presented superior therapeutic efficacy over the control group， with a statistically significant difference（P<0.05）. （3）Four cases in the research group reported adverse reaction and six cases in the control group， without statistically significant differences（P>0.05）. Conclusion Based on the routine treatment of insulin for blood-glucose control and 3HREZ/9HRE against tuberculosis， the addition of thymosin as an adjuvant therapy facilitated symptom relief and recovery from pulmonary tuberculosis and diabetes with improved therapeutic efficacy.

[Key words] Pulmonary tuberculosis; Diabetes; Anti-tuberculosis; Thymosin

肺結(jié)核是全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，中國(guó)在22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中位居第二，近年來(lái)全球結(jié)核病發(fā)病率上升趨勢(shì)出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。隨著肺結(jié)核病發(fā)病率的上升，肺結(jié)核合并其他基礎(chǔ)疾病的情況也越來(lái)越多，其中糖尿病是常見的合并癥之一。糖尿病患者長(zhǎng)期血糖升高，容易發(fā)生感染，并且發(fā)生感染后控制困難[1，2]。肺結(jié)核合并糖尿病患者，給抗結(jié)核治療增加困難，臨床上的常規(guī)治療方案可能難以達(dá)到有效的治療效果[3，4]。為了為肺結(jié)核合并糖尿病患者選擇合適的治療方案，本研究探討不同治療方案的臨床療效，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年1～12月在我院診斷治療的肺結(jié)核合并糖尿病患者100例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，F(xiàn)BG>6.1 mmol/L，2 hPG>11.1 mmol/L;符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，痰液檢查陽(yáng)性;有空洞形成;處于活動(dòng)期;對(duì)本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并免疫系統(tǒng)疾病，其他慢性疾病，惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾病，其他感染性疾病;對(duì)所應(yīng)用藥物過(guò)敏或者有禁忌證者。100例患者隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組各50例，兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。見表1。

1.2 方法

兩組均給予胰島素控制血糖，早飯及晚飯前皮下注射，根據(jù)患者血糖控制情況制定注射劑量，空腹血糖控制目標(biāo)為<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖控制目標(biāo)為11.1 mmol/L以下。對(duì)照組給予2H3R3E3Z3/4H3R3抗結(jié)核方案治療，H異煙肼，100 mg，R利福平，150 mg，E乙胺丁醇250 mg，Z吡嗪酰胺250 mg;強(qiáng)化期，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇隔日1次，共2個(gè)月;鞏固期，異煙肼、利福平隔日1次，共4個(gè)月。定期檢查肝功能。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腺肽注射液（吉林省育華藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格10 mL：70 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044545）用于抗結(jié)核治療，10 mL+500 mL生理鹽水靜脈點(diǎn)滴，每天1次，連續(xù)1周，停2周，然后進(jìn)行下一個(gè)周期，根據(jù)患者情況共進(jìn)行4～8個(gè)周期。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）觀察兩組患者的咳痰消失時(shí)間、胸悶消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、呼吸困難消失時(shí)間。

（2）臨床療效評(píng)價(jià)[6]：抗結(jié)核療程結(jié)束后，評(píng)價(jià)臨床療效。治愈：癥狀消失，病灶完全被吸收，空洞閉合，痰菌檢查陰性;顯效：臨床癥狀消失，病灶大部分吸收，空洞縮小，但未完全閉合，痰菌檢查結(jié)果陰性;好轉(zhuǎn)：癥狀好轉(zhuǎn)，病灶吸收不足50%，空洞縮小，但未閉合，痰菌結(jié)果弱陽(yáng)性;無(wú)效：為達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，痰菌結(jié)果為陽(yáng)性?？傆行橹斡?顯效。

（3）觀察兩組不良反應(yīng)：低血糖、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn);采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組癥狀消失時(shí)間比較

見表2。研究組咳痰、胸悶、咳嗽以及呼吸困難消失時(shí)間顯著早于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組臨床療效比較

見表3。研究組治愈率+顯效率為92.0%，對(duì)照組治愈率+顯效率為68.0%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。秩和檢驗(yàn)顯示，研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3兩組不良反應(yīng)比較

見表4。研究組4例發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì)照組6例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.444，P>0.05）。

表4? ?兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3討論

糖尿病是結(jié)核病的重要相關(guān)疾病，糖尿病患者是結(jié)核病的易感者，而結(jié)核病又是誘發(fā)加重糖尿病發(fā)生酮癥酸中毒等急性糖尿病并發(fā)癥的重要原因。肺結(jié)核合并糖尿病的發(fā)病率近年來(lái)有增加的趨勢(shì)，患者表現(xiàn)為起病急、病情發(fā)展迅速、癥狀難以控制、預(yù)后較差[7-9]。肺結(jié)核可進(jìn)一步促使糖尿病代謝紊亂，而代謝紊亂又加重肺結(jié)核，形成惡性循環(huán)。兩病相互影響，難以控制[10，11]。糖尿病患者因組織內(nèi)血糖含量升高，為結(jié)核菌的生長(zhǎng)繁殖提供了有利條件。肺結(jié)核患者發(fā)熱等中毒癥狀可導(dǎo)致胰島調(diào)節(jié)功能障礙，胰島素受體功能下降，影響胰島素分泌[12，13]。另外，抗結(jié)核藥異煙肼、利福平、吡嗪酰胺對(duì)糖代謝或降糖有一定的影響。在既往的研究中有對(duì)比胰島素與口服降糖藥用于肺結(jié)核合并糖尿病的治療，血糖控制更高，肺結(jié)核癥狀改善更快，痰菌轉(zhuǎn)陰率更高，空洞閉合率更高，臨床療效更好[14]。本研究中采用胰島素控制患者血糖，以快速有效控制血糖水平，為抗結(jié)核治療提供有利條件。

抗結(jié)核方案選擇2H3R3E3Z3/4H3R3方案，療程共6個(gè)月，是我國(guó)免費(fèi)初治涂陽(yáng)肺結(jié)核化療常規(guī)方案。異煙肼是抗結(jié)核治療的首選藥物，適用于各類型活動(dòng)性的肺結(jié)核，不良反應(yīng)相對(duì)較少，是抗結(jié)核藥物全殺菌劑。利福平是一種高效率抗結(jié)核藥物，毒副作用主要表現(xiàn)為對(duì)肝臟損害和消化道反應(yīng)。吡嗪酰胺對(duì)生長(zhǎng)緩慢的結(jié)核菌作用較強(qiáng)，能殺滅細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌，能減少結(jié)核病的復(fù)發(fā)率，為現(xiàn)代短程化療方案中的主要藥物之一，其副作用主要表現(xiàn)為肝臟損害、胃腸道反應(yīng)。乙胺丁醇為合成抑菌抗結(jié)核藥，可深入分枝桿菌體內(nèi)感染RNA的合成，從而抑制細(xì)菌的繁殖，對(duì)生長(zhǎng)繁殖期的分枝桿菌有效。對(duì)照組采用胰島素控制血糖，2H3R3E3Z3/4H3R3抗結(jié)核治療，結(jié)果顯示，治療結(jié)束后，治愈率+顯效率為68.0%，主要癥狀基本均在2個(gè)月左右消失。

胸腺肽最早是由雪蘭諾公司從小牛胸腺提取的一種胸腺因子，1980年在意大利上市。胸腺肽注射液具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，對(duì)機(jī)體非特異性免疫、體液免疫及細(xì)胞免疫等均有促進(jìn)作用，具有抗氧化[15]、清除氧自由基作用，此外，尚有促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)生物合成等作用。胸腺肽可通過(guò)漿細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞活化產(chǎn)生吲哚胺-2，3-雙加氧酶作用調(diào)節(jié)T細(xì)胞，最終致細(xì)胞因子的過(guò)量增加，防止炎癥風(fēng)暴及可能的自身免疫性反應(yīng)。胸腺肽誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成熟，可增加T細(xì)胞亞群的生成，促進(jìn)相關(guān)因子如IL-2、IFN-γ、α干擾素及IL-2受體的生成。胸腺肽可激活NK細(xì)胞活性，增加CD3+、CD4+以及CD8+細(xì)胞，增加CFU前體細(xì)胞數(shù)目，降低由地塞米松誘發(fā)的胸腺細(xì)胞凋亡。T1輔助細(xì)胞被認(rèn)為是與宿主清除病毒的能力有關(guān)，IFN-γ和IL-2能增加胸腺內(nèi)T輔助淋巴細(xì)胞前提分化為T1輔助細(xì)胞。通過(guò)對(duì)IFN-γ和IL-2的增加，以及增強(qiáng)IL-2受體的表達(dá)，胸腺α1可能促使更多T1輔助細(xì)胞的生成。目前臨床上廣泛應(yīng)用于進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良，萎縮性肌強(qiáng)直及前庭功能障礙、高血壓等引起的眩暈和植物神經(jīng)功能紊亂、癲癇、失眠等癥，亦可用于腫瘤、肝炎的輔助治療[16-18]。楊欣平[19]將胸腺肽注射液用于艾滋病合并繼發(fā)性肺結(jié)核感染的治療，患者總有效率顯著提高，對(duì)患者細(xì)胞免疫也有很好的改善作用，利于改善肺結(jié)核相關(guān)癥狀。王寧等[20]研究顯示，胸腺肽能夠降低結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子。細(xì)胞免疫在肺結(jié)核免疫過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，在感染結(jié)核近3周時(shí)，細(xì)胞免疫開始發(fā)揮作用，巨噬細(xì)胞分泌MHCⅡ類抗原呈遞并與有αβ-T細(xì)胞受體的未定型CD4+ TH0細(xì)胞結(jié)合，巨噬細(xì)胞分泌的IL-12促進(jìn)CD4+ TH0細(xì)胞演變?yōu)門H1細(xì)胞，后者分泌IFN-γ。IFN-γ是激活巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵，激活的巨噬細(xì)胞釋放多種二級(jí)制，入TNF可促進(jìn)單核細(xì)胞聚集、活化、逐漸分化為上皮樣細(xì)胞，并融合朗格漢斯細(xì)胞，形成上皮樣肉芽腫。IFN-γ和TNF協(xié)同作用誘導(dǎo)含氮氧化物和自由基水平增高以殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌。CD4+T細(xì)胞也可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞溶解感染結(jié)核菌的巨噬細(xì)胞。研究證實(shí)，胸腺肽對(duì)機(jī)體非特異性免疫、體液免疫及細(xì)胞免疫等均有促進(jìn)作用，同時(shí)還具有抗氧化作用、清除氧自由基作用，還有促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)生物合成等作用，這些為胸腺肽用于肺結(jié)核的輔助治療提供了理論基礎(chǔ)。本研究中，研究組予胸腺肽輔助治療，患者肺結(jié)核主要癥狀均在1個(gè)月左右消失或者基本消失，癥狀恢復(fù)更快，臨床療效也優(yōu)于對(duì)照組，提示胸腺肽對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用有利于幫助患者肺結(jié)核的恢復(fù)。

肺結(jié)核合并糖尿病患者病情復(fù)雜，在疾病控制過(guò)程中，正確飲食，提高治療依從性也至關(guān)重要。糖尿病屬于代謝性疾病，需要嚴(yán)格控制飲食，而肺結(jié)核屬于慢性消耗性疾病，容易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)狀況差、貧血等，不利于肺結(jié)核的康復(fù)，需要保障足量營(yíng)養(yǎng)供給，這就給飲食控制創(chuàng)造了難度，既要能有效控制血糖，又要有利于肺結(jié)核的康復(fù)。在臨床工作中，護(hù)理人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的飲食宣教，適當(dāng)限制鹽的攝入量，攝入高纖維食物，注意補(bǔ)充各種維生素和微量元素，盡量少量多餐，定時(shí)進(jìn)餐。另外在藥物治療上，應(yīng)提高治療依從性，按時(shí)服用降糖藥物，有效控制血糖，同時(shí)按時(shí)、聯(lián)合、規(guī)律、合理服用抗結(jié)核藥物，以達(dá)到有效抗結(jié)核治療。

綜上所述，在胰島素控制血糖，3HREZ/9HRE抗結(jié)核方案治療基礎(chǔ)上加用胸腺肽輔助治療肺結(jié)核合并糖尿病，可促進(jìn)癥狀的緩解，促進(jìn)病情康復(fù)，提高臨床療效。

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（收稿日期：2019-11-01）