祛痰軟堅(jiān)法治療多囊卵巢綜合征合并自身免疫性甲狀腺疾病的臨床研究

殷一紅 葉利群 趙珊瓊 婁江濤 林晶 吳萍

[摘要] 目的 觀察祛痰軟堅(jiān)中藥對多囊卵巢綜合征（PCOS）合并自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）的臨床療效。 方法 收集 2016年10月～2018年5月門診就診的PCOS（痰濕證）伴隨AITD的64例患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各32例，分別予祛痰軟堅(jiān)中藥及達(dá)英-35治療并隨訪各3個(gè)月。評價(jià)兩組臨床療效，比較兩組患者治療前、后及隨訪時(shí)血清IL-6、TNF-α、性激素、HOMR-IR、TGAb、TPoAb及卵巢體積。 結(jié)果 觀察組和對照組臨床總有效率分別為96.88%和59.38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪時(shí)觀察組血清LH、IL-6、TNF-α、TGAb、TPOAb、HOMA-IR及卵巢體積值均較對照組下降明顯，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而FSH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 祛痰軟堅(jiān)中藥治療PCOS合并AITD具有較好的臨床療效，可能通過降低血清IL-6和TNF-α水平，一定程度調(diào)節(jié)患者的低度炎癥及免疫失衡狀態(tài)，從而改善患者的疾病狀態(tài)。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征;祛痰軟堅(jiān);腫瘤壞死因子-α;白介素-6

[中圖分類號] R711.75? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）08-0005-04

Clinical study on Qutan Ruanjian in the treatment of polycystic ovary syndrome combined with autoimmune thyroid disease

YIN Yihong1? ?YE Liqun1? ?ZHAO Shanqiong1? ?LOU Jiangtao2? ?LIN Jing1? ?WU Ping1

1.Department of Gynecology， Ningbo Hospital of Traditional Chinese Medicine， Ningbo? ?315010， China; 2.Department of Clinical Laboratory， Ningbo Hospital of Traditional Chinese Medicine， Ningbo? ?315010， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Qutan Ruanjian Chinese medicine in the treatment of polycystic ovary syndrome（PCOS） with autoimmune thyroid disease（AITD）. Methods From October 2016 to May 2018， 64 PCOS combined with AITD patients with phlegm-dampness syndrome who were admitted to the gynaecology clinic of Hospital of Traditional Chinese Medicine were divided into the observation group（n=32） and the control group（n=32） according to random number table method， and were treated with Qutan Ruanjian and diane-35 treatment and follow-up for 3 months. The clinical efficacy of the two groups was evaluated. Serum IL-6， TNF-α， sex hormone， HOMR-IR， TGAb， TPOAb and ovarian volume were compared before， after and at the time of treatment. Results The total clinical effective rate of observation group and control group were 96.88% and 59.38%， respectively， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The serum LH， IL-6， TNF-α， TGAb， TPOAb， HOMA-IR and ovarian volume values in the observation group decreased significantly compared with those in the control group during follow-up， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. There was no statistically significant difference in FSH between two groups（P>0.05）. Conclusion The treatment of PCOS with AITD by Qutan Ruanjian has a good clinical effect. It may improve the patient's disease state by reducing the levels of serum IL-6 and TNF-α and regulating the low-grade inflammation and immune imbalance， thus improving the disease of patients.

[Key words] Polycystic ovary syndrome; Qutan Ruanjian; Tumor necrosis factor-α; Interleukin-6

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常所致的疾病，以慢性無排卵和高雄激素血癥為其特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、痤瘡，是常見的女性內(nèi)分泌疾病[1]。同時(shí)相關(guān)研究結(jié)果顯示PCOS患者伴隨的甲狀腺疾病以橋本氏甲狀腺病居多，發(fā)病率增高可達(dá)27%～38.7%[2，3]。當(dāng)患者同時(shí)患有多囊卵巢綜合征和自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid diseases，AITD），治療更為棘手[4]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）參與炎癥及免疫調(diào)節(jié)，與人類的生殖生理密切相關(guān)，亦與甲狀腺自身組織炎癥及AITD發(fā)病關(guān)系密切[5，6]，但目前對PCOS合并AITD人群進(jìn)行臨床研究較少。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為“痰”是PCOS[7]和AITD[8]發(fā)病的重要病理因素，既往研究表明祛痰軟堅(jiān)類中醫(yī)藥治療PCOS[9-10]和AITD[11]疾病具有一定優(yōu)勢。因此，本文基于中醫(yī)“痰”發(fā)病特點(diǎn)及病理特性，應(yīng)用祛痰軟堅(jiān)法治療多囊卵巢綜合征合并自身免疫性甲狀腺疾病，為臨床治療PCOS合并AITD提供思路。

1 資料與方法

1.1一般資料

納入2016年10月～2018年5月門診就診的PCOS（痰濕證）伴隨AITD的64例患者為研究對象，病程0.5～8年，平均（3.5±0.2）年，年齡17～37歲，平均年齡（25.6±0.6）歲，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組32例和對照組32例。觀察組和對照組的患病時(shí)間（3.4±0.6 vs 3.5±0.4）、年齡（25.7±0.2 vs 25.5±0.6）等基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。納入研究者均充分告知，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)寧波市中醫(yī)院倫理委員會嚴(yán)格審查通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

PCOS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，符合下述3條中2條：①稀發(fā)、無排卵;②高雄激素臨床癥狀;③超聲檢查提示卵巢呈多囊變化。并排除相關(guān)病因如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤、柯興氏綜合征等。

AITD診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》[13]：血清中甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TGAb）或甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TPOAb）明顯升高便可診斷。

中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究原則（試行）》和《中醫(yī)婦科學(xué)》，痰濕：①主癥：月經(jīng)后期、量少甚至閉經(jīng)，不孕，肥胖，多毛、痤瘡或脂性皮膚;②次癥：身體倦怠，沉困、嗜睡、乏力，經(jīng)色黯淡，胸腹痞滿，帶下量多等;③舌象：舌淡胖或有齒痕，苔白或白膩;④脈象：脈滑或沉澀、沉緩、沉浮[14]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)為15～40歲的符合中醫(yī)痰濕證型的PCOS合并AITD（且甲狀腺功能正常）暫無生育要求的女性患者，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前3個(gè)月內(nèi)使用激素、非激素類藥物，或任何改善甲狀腺功能、控制體重的治療;其他原因所致的與臨床和內(nèi)分泌征象相仿的疾病，如卵泡膜細(xì)胞增殖癥、卵巢或腎上腺腫瘤、腎上腺皮質(zhì)增生癥等;存在甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺機(jī)能減退等;合并心、腦、腎等嚴(yán)重疾病者。

1.4 觀察中止標(biāo)準(zhǔn)

研究中心醫(yī)生負(fù)責(zé)評估研究中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，確定是否繼續(xù)或終止研究;研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或其他嚴(yán)重疾病，需采取緊急措施者;研究期間未按規(guī)定用藥，未完成方案規(guī)定觀察周期的受試者。

1.5治療方法

觀察組：中藥組成：蒼術(shù)10 g、香附10 g、半夏8 g、茯苓12 g、陳皮6 g、制南星6 g、枳殼8 g、甘草5 g、生黃芪15 g 、夏枯草10 g、生牡蠣15 g、莪術(shù)12 g、黨參15 g。中藥制備：由中藥房負(fù)責(zé)制作，規(guī)格統(tǒng)一為200 mL/袋）。口服從黃體酮撤退出血第5天或者月經(jīng)第5天開始，一日2次，需連續(xù)溫服，經(jīng)期停止服用。治療周期為3個(gè)月并隨訪，在治療結(jié)束和隨訪時(shí)評估觀察指標(biāo)。

對照組：炔雌醇環(huán)丙孕酮片（每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg）（Schering GmbH & Co. Produktions KG，國藥準(zhǔn)字J20140114）?？诜狞S體酮撤退出血第5天或者月經(jīng)第5天開始，連續(xù)用藥21 d，1日1片，停藥第8天接著下周期，治療和隨訪時(shí)間各為3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后及隨訪后的月經(jīng)情況，月經(jīng)第2～3天測定血清卵泡生成激素（Follicle production hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成激素（Luteinizing hormone，LH）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMR-IR）、TGAb、TPOAb、IL-6、TNF-α以及卵巢體積的差異。

1.7 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

無效：系統(tǒng)治療后經(jīng)期、月經(jīng)量與治療前相比無明顯變化;有效：系統(tǒng)治療后，患者經(jīng)期、經(jīng)量恢復(fù)，持續(xù)期少于3個(gè)月，血清中性激素檢查介于2.0～3.0之間，超聲檢查卵巢明顯較治療前縮小;痊愈：治療結(jié)束后，經(jīng)期、月經(jīng)量連續(xù)3個(gè)月均恢復(fù)正常，經(jīng)血清性激素和B 超檢查未見異常[15]。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)：計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素和卵巢體積比較

治療結(jié)束時(shí)，兩組患者治療后的LH、卵巢體積、TGAb、TPOAb均較治療前下降，F(xiàn)SH上升（P<0.05），兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)束治療3個(gè)月后隨訪時(shí)，兩組患者隨訪時(shí)的LH、卵巢體積、TGAb、TPOAb均較治療前下降，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而FSH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組HOMR-IR、IL-6、TNF-α水平比較

治療結(jié)束時(shí)，兩組患者治療后HOMR-IR、IL-6、TNF-α均較治療前略下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;結(jié)束治療3個(gè)月后隨訪時(shí)，兩組患者隨訪時(shí)的HOMR-IR、IL-6、TNF-α均較治療前有改善（P<0.05），兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療后效果比較

隨訪研究顯示，觀察組的治療有效率為96.88%，對照組的治療有效率為59.38%，兩組在治療效果方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.481，P<0.05），見表3。

3 討論

多囊卵巢綜合征（PCOS）是以長期無排卵和高雄激素血癥為主要特征的內(nèi)分泌紊亂性疾病，以月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、多毛和肥胖等系列的證候群，嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量。PCOS病因尚未闡明，文獻(xiàn)報(bào)道可能與遺傳和環(huán)境因素等有關(guān)。最新研究表明PCOS呈現(xiàn)持續(xù)低度慢性炎癥狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)室檢查以IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子升高為其特點(diǎn)。IL-6、TNF-α是一類炎癥及免疫調(diào)節(jié)因子，與人類的生殖生理密切相關(guān)，而且具有調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生長作用，與甲狀腺自身組織炎癥及AITD發(fā)病關(guān)系密切[16-19]，同時(shí)其過量表達(dá)與肥胖、胰島素抵抗及高血糖密切相關(guān)[20]。

自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）是由遺傳和環(huán)境因素相互作用所致的自身免疫性功能障礙疾病。AITD的發(fā)病是由基因的易感性、環(huán)境因素以及自身免疫功能障礙綜合作用的結(jié)果[21]。多囊卵巢綜合征（PCOS）與自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）密切相關(guān)，Sinha U等[22]研究80 例多囊卵巢綜合征患者與80例健康對照組的甲狀腺功能和形態(tài)，發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征患者自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病率顯著較高。PCOS與AITD均存在家族聚集性，與遺傳、免疫等因素有關(guān)，導(dǎo)致肥胖、高血糖、高血脂等代謝異?，F(xiàn)象。

多囊卵巢綜合征（PCOS）在祖國醫(yī)學(xué)中從屬“癥瘕”、“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”范疇，自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）從屬祖國醫(yī)學(xué)“癭病”范疇?！疤怠笔莾烧甙l(fā)病過程中重要的病理因素[7-8]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為肥胖之人，痰濁壅盛，積聚臟腑，流溢肌膚;痰瘀氣血阻積日久發(fā)為癥積，痰濁壅盛，流溢肌膚致身體肥胖;氣血痰淤互結(jié)，多囊卵巢變化，可致月經(jīng)后期及閉經(jīng);痰淤滯于頸前致癭病。先前研究表明祛痰軟堅(jiān)法治療多囊卵巢綜合征（PCOS）[9-10]和自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）療效確切[11]，但祛痰軟堅(jiān)法治療多囊卵巢綜合征（PCOS）合并自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）的臨床研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。因此本研究在基于前期研究基礎(chǔ)上對PCOS合并AITD人群進(jìn)行針對性治療觀察，為認(rèn)識治療PCOS合并AITD病積累經(jīng)驗(yàn)。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痰濕發(fā)病多因脾胃中軸運(yùn)化失常，升降失衡、納化失序、燥濕失節(jié)，致痰濕形成，痰濕內(nèi)阻致氣機(jī)不暢，日久成瘀，痰濕瘀滯于頸前、胞宮胞脈等而發(fā)癭病、閉經(jīng)、月經(jīng)后期等病。本研究方中蒼術(shù)善行，走而不守，瀉水開郁;蓋木為青龍，因己土而變色，金為白虎，緣戊土而化形，蒼術(shù)入脾走乙木而達(dá)郁，入胃則兼達(dá)辛金而降濁，恢復(fù)脾胃升清降濁之功（《玉楸藥解》）。香附味辛甘，入肺、肝、脾、胃四經(jīng)，疏氣開郁，類稱女科圣藥;半夏味辛入肺，性燥入脾胃，可下氣止嘔，閉郁散表邪，除濕化痰，大和脾胃;枳殼味辛苦酸，入肺、肝、胃、大腸四經(jīng)，主下胸中至高之氣，消心中痞塞之痰，泄腹中滯塞之氣，去胃中隔宿之食，削腹內(nèi)連年之積，消水腫（《雷公炮制藥性解》）;上四藥合用，使臟腑輪轉(zhuǎn)軸運(yùn)，恢復(fù)脾胃運(yùn)化之功。茯苓味甘平，氣平味和，滲瀉燥脾，降中有升;陳皮味辛、苦，入手太陰肺經(jīng)，降濁陰而止嘔噦，行滯氣而瀉郁滿，善開胸膈，最掃痰涎（《長沙藥解》）。方中生黃芪、黨參、甘草健脾益氣，助中焦脾胃運(yùn)動，脾胃健旺，痰濕則不生;制南星入脾、肺二經(jīng)，辛烈開通，可磨積聚癥瘕，消癰疽腫痛。與夏枯草散癭結(jié)氣，牡蠣軟堅(jiān)消癭化痰，莪術(shù)散結(jié)破瘀消癥，共助消散癥積之疾。諸藥合用，健脾胃，袪痰濕散瘀結(jié)，恢復(fù)脾胃中軸，防積聚癥瘕不生。本研究對患者治療結(jié)束3個(gè)月后進(jìn)行隨訪，結(jié)果表明觀察組血LH值、卵巢體積及TGAb、TPOAb濃度較治療前改善程度相比對照組存在差異（P<0.05）;觀察組血HOMR-IR、IL-6、TNF-α值較治療前下降相比對照組存在差異（P<0.05）。IL-6、TNF-α的變化與HOMR-IR存在關(guān)聯(lián)性，與既往研究報(bào)道結(jié)果相似[16];研究提示祛痰軟堅(jiān)中藥可能通過調(diào)節(jié)IL-6、TNF-α濃度水平達(dá)到改善卵巢的多囊狀態(tài)，并且在恢復(fù)卵巢自主排卵功能上效果更持久，對控制甲狀腺自身免疫異常、胰島抵抗?fàn)顟B(tài)有積極的作用。

綜上所述，祛痰軟堅(jiān)中藥對多囊卵巢綜合征合并自身免疫性甲狀腺疾病具有良好的治療效果，一定程度改善患者低度炎癥及自身免疫失衡狀態(tài)，從而達(dá)到協(xié)同控制兩種疾病的進(jìn)展。但本課題對自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）人群只對自身抗體進(jìn)行了分析，忽視了甲狀腺超聲的影像資料分析，同時(shí)隨訪時(shí)間較短，后期將進(jìn)一步追蹤觀察該人群的疾病變化。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Amiri M，Tehrani FR，Bidhendi-Yarandi R，et，al. Relationships Between Biochemical Markers of Hyperandrogenism and Metabolic Parameters in Women with Polycystic Ovary Syndrome：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Horm Metab Res，2019，51（1）：22-34.

[2] Kowalczyk K，F(xiàn)ranik G，Kowalczyk D，et al.Thyroid disorders in polycystic ovary syndrome[J].European Review for Medical and Pharmacological Sciences，2017，21（2）：346-360.

[3] 鄺小娟.多囊卵巢綜合征與甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體的相關(guān)性研究[D].南昌：南昌大學(xué)，2018.

[4] Ulrich J，Goerges J，Keck C，et al. Impact of autoimmune thyroiditis on reproductive and metabolic parameters in patients with polycystic ovary syndrome[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2018，126（4）：198-204.

[5] Trovato M，Ruggeri RM，Sciacchitano S，et，al.Serum interleukin-6 levels are increased in HIV-infected patients that develop autoimmunedisease during long-term follow-up[J].Immunobiology，2018，223（3）：264-268.

[6] Miko?H，Miko M，Obara-Moszyńska M，et al. The role of the immune system and cytokines involved in the pathogenesis of autoimmunethyroid disease（AITD）[J]. Endokrynol Pol，2014，65（2）：150-155.

[7] 薛玲，石巖.中醫(yī)癭病病因病機(jī)理論框架結(jié)構(gòu)研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2018，45（10）：2088-2089.

[8] 吳林玲.痰濕體質(zhì)與肥胖型多囊卵巢綜合征相關(guān)性探討[J].天津中醫(yī)藥，2011，28（1）：46-47.

[9] 王巖，陳瑩，王昕.蒼附導(dǎo)痰湯對多囊卵巢綜合征大鼠瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子-α影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30（2）：418-420.

[10] 馬紅麗，謝梁震，鄧迎瑩，吳效科.基于文獻(xiàn)研究評價(jià)中藥治療多囊卵巢綜合征的療效[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2018， 29（9）：2300-2302.

[11] 張奇.明清時(shí)期從痰診治癭病的特色探析[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，13（6）：741-743.

[12] Carmina E，Dignosis of polycystic ovary syndrome：from NIH criteria to ESHRE-ASRM guidelines[J].Minerva Ginecol，2004，56（1）：1-6.

[13] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].第2版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：385-388.

[14] 張玉珍.中醫(yī)婦科學(xué)[M].第2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：71-83.

[15] Ganie MA，Marwaha RK，Aggarwal R，et al.High prevalence of polycystic ovary syndrome characteristics in girls with euthyroid chronic lymphocytic thyroiditis：A case-control study[J]. Eur J Endocrinol，2010，162：1117-1122.

[16] Sema H，Melia K，Erman ，et al.The assessment of thyroid autoantibody levels in euthyroid polycystic ovary syndrome patients[J]. J Turk Ger Gynecol Assoc，2018，4（27）：1-6.

[17] Shima M，Parvin K，Latifeh K，et al.The effect of curcumin on TNF-α，IL-6 and CRP expression in a model of polycystic ovary syndrome as an inflammation state[J]. J Reprod Infertil，2017，18（4）：352-360.

[18] Repaci A，Gambineri A，Pasquali R. The role of lowgrade inflammation in the polycystic ovary syndrome[J]. Mol Cell Endocrinol，2011，335（1）：30-41.

[19] Mikos H，Mikos M，Rabska-Pietrzak B，et al. The clinical role of serum concentrations of selected cytokines：IL-1β，TNF-α and IL-6 in diagnosis of autoimmune thyroid disease（AITD） in children[J].Autoimmunity，2014， 47（7）：466-472.

[20] 夏宇東.肥胖對PCOS血清白介素-6表達(dá)的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7（6）：31-32.

[21] Banga JP，Schott M. Autoimmune thyroid diseases[J]. Horm Metab Res，2018，50（12）：837-839.

[22] Sinha U，Sinharay K，Saha S，et al.Thyroid disorders in polycystic ovarian syndrome subjects：A tertiary hospital based cross-sectional study from Eastern India[J]. Indian? J Endocrinol Metab，2013，17（2）：304-309.

（收稿日期：2019-04-26）