食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞的作用及神經(jīng)機(jī)制

陳嘉卉,劉舒華

(華南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,中國廣東廣州510631)

食物獎(jiǎng)賞指進(jìn)食特定食物(尤其是高糖高脂食物)后,人或動(dòng)物會(huì)獲得一種滿足感,該食物作為有效獎(jiǎng)賞物會(huì)激活腦內(nèi)獎(jiǎng)賞系統(tǒng),使個(gè)體有持續(xù)攝食的傾向[1]。當(dāng)這種攝食行為變?yōu)閺?qiáng)迫性和失控時(shí),就被稱為“食物成癮”(food addiction)[2]。強(qiáng)迫性和失控的攝食行為讓人聯(lián)想到藥物成癮中表現(xiàn)出來的強(qiáng)迫性覓藥行為。與食物獎(jiǎng)賞相似,藥物獎(jiǎng)賞是指成癮類藥物作為有效獎(jiǎng)賞物,能引發(fā)藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng),使個(gè)體對其產(chǎn)生依賴并為之改變自身行為。藥物成癮(drug addiction)是一種慢性、復(fù)發(fā)性腦疾病,主要表現(xiàn)為強(qiáng)迫性藥物使用,即成癮者失去對藥物尋覓和攝取的控制[3]。

藥物成癮與藥物濫用、吸毒等問題息息相關(guān),是當(dāng)前世界上最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。影響藥物成癮的因素有很多,如藥物的致癮成分、個(gè)體差異、環(huán)境因素等,高脂高糖等成癮食物的攝入與藥物成癮也相關(guān)。對于藥物成癮的治療一直是社會(huì)熱點(diǎn)問題。

近年來,越來越多的研究表明食物獎(jiǎng)賞與藥物獎(jiǎng)賞存在驅(qū)力轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,即長期或重復(fù)接觸某一種成癮性物質(zhì)(如食物)很可能會(huì)將這種癮性轉(zhuǎn)移到另一種物質(zhì)(如藥物)上[4]。食物獎(jiǎng)賞在某些情況下會(huì)促進(jìn)藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)的表達(dá),但也有不一致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)。本文將從食物獎(jiǎng)賞促進(jìn)藥物獎(jiǎng)賞、二者共有的解剖學(xué)基礎(chǔ)、食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞的其他作用效果及干擾因素這3個(gè)方面進(jìn)行綜述,為理解食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞的作用機(jī)制提供線索,并提示在藥物成癮的臨床治療中需要考慮食物獎(jiǎng)賞對其的影響。

1 食物獎(jiǎng)賞促進(jìn)藥物獎(jiǎng)賞

動(dòng)物攝取適口性食物后會(huì)改變一些精神活性藥物(如嗎啡、安非他命、可卡因、乙醇)的行為后果,包括自給藥行為、條件化位置偏愛(conditioned place preference,CPP)和行為敏化。

自給藥行為是指通過反復(fù)強(qiáng)化訓(xùn)練而習(xí)得的一種操作式行為。李彥慶等[5]對雄性SD大鼠分別進(jìn)行蔗糖或普通食物的自給食實(shí)驗(yàn),隨后對大鼠進(jìn)行可卡因自給藥實(shí)驗(yàn),大鼠踏有效板時(shí)給予可卡因獎(jiǎng)賞,踏無效板時(shí)無任何獎(jiǎng)賞和聲光刺激。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)中,與普通食物對照組相比,經(jīng)歷蔗糖自給食的大鼠表現(xiàn)為踏板數(shù)、攝藥量和踏板破發(fā)點(diǎn)的增高以及劑量反應(yīng)踏板曲線的上移,這意味著蔗糖獎(jiǎng)賞增強(qiáng)了大鼠對可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)和自給藥行為。早在2000年,DeSousa等[6]就發(fā)現(xiàn)高糖喂養(yǎng)的大鼠比低糖喂養(yǎng)的大鼠更容易習(xí)得安非他命自給藥行為,這說明高糖食物增強(qiáng)了安非他命的成癮性。隨后,Gosnell[7]也發(fā)現(xiàn)高糖、高脂食物的攝入會(huì)增強(qiáng)大鼠對可卡因、安非他命的自給藥行為。

條件化位置偏愛實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛟u定動(dòng)物對成癮藥物的精神依賴程度。Vitale等[8]將雄性大鼠隨機(jī)分為飼料組和蔗糖組,兩組大鼠每日的芬太尼給藥和生理鹽水注射順序交替進(jìn)行(即如果第一天上午注射芬太尼,6 h后注射生理鹽水；則第二天上午注射生理鹽水,6 h后注射芬太尼,如此反復(fù)進(jìn)行),注射完畢后立即在三室裝置中對大鼠進(jìn)行CPP檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于飼料組大鼠,蔗糖組大鼠更快形成芬太尼CPP。此外,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)蔗糖攝取也會(huì)促進(jìn)動(dòng)物對其他藥物(如嗎啡、安非他命等)CPP 的形成[9～10]。

行為敏感化指動(dòng)物經(jīng)常重復(fù)食用精神活性藥物后,對藥物的需求行為增加,藥物的正強(qiáng)化作用更為顯著。Collins等[11]將小鼠分為4組,分別給予普通飼料、高糖飼料、高脂飼料和高糖飼料+高脂飼料喂養(yǎng),4周后進(jìn)行可卡因急性運(yùn)動(dòng)評估測試,在第5、6、7、12周后進(jìn)行反復(fù)服用可卡因的評價(jià)測試。結(jié)果發(fā)現(xiàn),食用高糖或/和高脂的小鼠對可卡因的急性運(yùn)動(dòng)反應(yīng)比食用普通飼料的小鼠快,且在反復(fù)服用可卡因測試中,高糖和/或高脂引起的行為敏感化持續(xù)增強(qiáng)。另外,Avena等[12]研究發(fā)現(xiàn)間歇性的糖溶液喂養(yǎng)會(huì)增強(qiáng)大鼠對安非他命的行為敏化,這說明糖和安非他命可能作用于相似的神經(jīng)系統(tǒng)從而引起獎(jiǎng)賞效應(yīng)。隨后,Avena等[13]還發(fā)現(xiàn)間歇性的糖溶液同樣會(huì)增強(qiáng)大鼠對乙醇的成癮性。

綜上可知,高糖、高脂等激活食物獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的適口性食物可以提升藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)。

2 食物獎(jiǎng)賞與藥物獎(jiǎng)賞共有的解剖學(xué)基礎(chǔ)

2.1 神經(jīng)環(huán)路

食物獎(jiǎng)賞與藥物獎(jiǎng)賞的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)均為獎(jiǎng)賞系統(tǒng),與食物獎(jiǎng)賞有關(guān)的神經(jīng)環(huán)路和與藥物獎(jiǎng)賞有關(guān)的神經(jīng)環(huán)路有著廣泛的重疊區(qū)域,適口性食物和藥物都是通過激活獎(jiǎng)賞系統(tǒng)和多巴胺(dopamine,DA)信號通路來調(diào)節(jié)動(dòng)物行為。各腦區(qū)之間相互聯(lián)系,構(gòu)成獎(jiǎng)賞環(huán)路,獎(jiǎng)賞環(huán)路是由幾個(gè)皮層和亞皮層區(qū)域組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),其參與獎(jiǎng)賞加工并調(diào)控與獎(jiǎng)賞相關(guān)的行為。

中腦邊緣DA系統(tǒng)是獎(jiǎng)賞環(huán)路的中心,包括中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAcc)、海馬(hippocampus,Hip)、內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC)、下丘腦(hypothalamus,HT)、基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala,BLA)和腹側(cè)蒼白球(ventral pallidum,VP)等。DA能神經(jīng)元胞體主要集中在VTA和黑質(zhì)中[14]。適口性食物和成癮藥物通過各自的傳入通路,激活中腦邊緣DA系統(tǒng),從而引起NAcc胞外DA的大量釋放,產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)[15]。VTA通過DA能神經(jīng)元投射到NAcc是獎(jiǎng)賞環(huán)路的重要組成,構(gòu)成VTA-NAcc通路。

食物獎(jiǎng)賞和藥物獎(jiǎng)賞在神經(jīng)環(huán)路中有很高的相似性(圖1)。VTA的DA能神經(jīng)元可投射到NAcc的 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神經(jīng)元,也可投射到Hip、mPFC和BLA的谷氨酸(glutamic acid,Glu)能神經(jīng)元；同時(shí),VTA的DA能神經(jīng)元可接收來自NAcc的GABA能神經(jīng)元、mPFC的Glu能神經(jīng)元和HT的食欲素(orexin)能神經(jīng)元的投射。此外,NAcc的GABA能神經(jīng)元可投射到腹側(cè)蒼白球(ventral pallidum,VP),但目前還未確定NAcc的GABA能神經(jīng)元作用在VP哪個(gè)神經(jīng)元上；NAcc的GABA能神經(jīng)元可接收來自Hip、mPFC、BLA的Glu能神經(jīng)元的投射。

食物獎(jiǎng)賞和藥物獎(jiǎng)賞除了在神經(jīng)環(huán)路中有較大的重疊區(qū)域外,在這些重疊區(qū)域內(nèi)也會(huì)產(chǎn)生相似的基因表達(dá)調(diào)控。適口性食物和成癮藥物在關(guān)鍵腦區(qū)(如NAcc、VTA等)誘導(dǎo)的基因表達(dá)水平的改變是引起肥胖和成癮性行為的重要原因[1,16],目前關(guān)注較多的是DA受體基因。DA受體分為D1和D2受體,D1受體主要介導(dǎo)獎(jiǎng)賞中的動(dòng)機(jī)調(diào)控,而D2受體主要參與藥物的強(qiáng)化和依賴。食物成癮和藥物成癮會(huì)改變DA受體基因表達(dá),如可卡因、嗎啡等成因藥物和蔗糖等適口性食物均會(huì)降低NAcc中D2受體mRNA的表達(dá)(D2受體下調(diào))和提高D1受體mRNA的表達(dá)(D1受體上調(diào))[17]。另有研究發(fā)現(xiàn),NAcc的低胞外DA會(huì)增加動(dòng)物對可口食物的攝入,且紋狀體D2受體水平的下降會(huì)加速肥胖個(gè)體獲得適口性食物的獎(jiǎng)賞功能缺陷的出現(xiàn)[18]。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)

大腦的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)主要涉及DA、乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)、阿片類物質(zhì)(opioid)等神經(jīng)遞質(zhì)[19]。

2.2.1 DA

DA是獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì),它能給予人或動(dòng)物獲得有效獎(jiǎng)賞物之后的愉悅感和滿足感。美食和成癮藥物均可增加VTA和NAcc中DA的含量。

VTA是獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的主要區(qū)域,美食和成癮藥物均可激活VTA中的DA神經(jīng)元,增加DA的釋放。對于食物獎(jiǎng)賞,研究發(fā)現(xiàn),首次攝取美食會(huì)導(dǎo)致VTA中的DA神經(jīng)元活性增加,進(jìn)而使得NAcc中DA的含量升高[20]。對于藥物獎(jiǎng)賞,大多數(shù)成癮性藥物(如阿片類、尼古丁、酒精)都可直接或間接作用于VTA的DA神經(jīng)元[21],增加DA的釋放量,最終達(dá)到行為強(qiáng)化的目的。2003年的一項(xiàng)研究表明,急性和慢性尼古丁注射增加了VTA中DA的釋放量[22]。

圖1 食物獎(jiǎng)賞和藥物獎(jiǎng)賞共享的主要神經(jīng)環(huán)路Hip：海馬；VTA：腹側(cè)被蓋區(qū)；mPFC：內(nèi)側(cè)前額葉皮層；HT：下丘腦；NAcc：伏隔核；BLA：基地外側(cè)杏仁核；VP：腹側(cè)蒼白球；DA：多巴胺；GABA：γ-氨基丁酸；Glu：谷氨酸；Orexin：食欲素。Fig.1 Shared neural circuits of food and drug rewardsHip：Hippocampus；VTA：Ventral tegmental area；mPFC：Medial prefrontal cortex；HT：Hypothalamus；NAcc：Nucleus accumbens；BLA：Basolateral amygdala；VP：Ventral pallidum；DA：Dopamine；GABA：γ-Aminobutyric acid；Glu：Glutamic acid.

NAcc是VTA的投射區(qū)域,也是獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中的重要組成部分。食物獎(jiǎng)賞與藥物獎(jiǎng)賞均能介導(dǎo)NAcc的DA代謝。給予短時(shí)程的安非他命后,小鼠在背外側(cè)尾狀核的DA代謝增強(qiáng),而給予長時(shí)程的安非他命后,背外側(cè)尾狀核的DA代謝恢復(fù)正常,NAcc的DA代謝變得活躍[23]。長期的尼古丁刺激會(huì)使得NAcc的DA神經(jīng)元敏化,進(jìn)而導(dǎo)致尼古丁成癮現(xiàn)象[24]。許多適口性食物如蔗糖[25]、玉米油[26]等也能激活NAcc,使其釋放DA。

2.2.2 ACh

ACh和DA對NAcc回路的作用是相反的,ACh與厭惡、焦慮情緒相關(guān)。無論是在食物獎(jiǎng)賞還是在藥物獎(jiǎng)賞中,ACh均會(huì)抑制個(gè)體對成癮物的癮性。同時(shí),在食物戒斷和藥物戒斷期間,ACh在NAcc的含量變化趨勢一致。

對于藥物成癮,NAcc中DA-ACh的平衡十分重要。濫用藥物增加了胞外DA水平,ACh相對較低；相反,藥物戒斷期間,胞外DA水平降低,ACh水平升高。在酒精戒斷期間,NAcc細(xì)胞外ACh增加,而DA含量降低,這種現(xiàn)象與戒斷中出現(xiàn)的厭惡感有關(guān)[27]。同樣,嗎啡戒斷會(huì)增加NAcc中的ACh釋放,進(jìn)而引起條件性的味覺厭惡[28]。對大鼠進(jìn)行全身性乙酰膽堿酯酶(acetyl cholinesterase,AchE)抑制劑的注射,可通過抑制AchE對ACh的降解進(jìn)而減低海洛因的自給藥行為和攝取量[29]。NAcc中Ach的增多會(huì)抑制大鼠對可卡因和嗎啡的成癮行為[30],防止小鼠對可卡因的偏愛[31]。

對于食物獎(jiǎng)賞,ACh與飽腹感有關(guān),餐后ACh的含量會(huì)上升,進(jìn)而抑制個(gè)體繼續(xù)進(jìn)食。研究發(fā)現(xiàn),蔗糖成癮性大鼠在餐后雖然ACh含量也會(huì)上升,但具有延遲響應(yīng)[32]。而在成癮食物(如蔗糖)戒斷期間,大鼠表現(xiàn)出類似于藥物戒斷期的NAcc中ACh水平升高的現(xiàn)象[33]。

2.2.3 阿片肽

阿片肽是中樞獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì),它能與阿片受體特異性結(jié)合,緩解疼痛,產(chǎn)生幸福感[19]。阿片肽對成癮的強(qiáng)化作用是通過阿片受體實(shí)現(xiàn)的。阿片受體拮抗劑可以抑制食物成癮和藥物成癮,而阿片受體激動(dòng)劑對食物成癮和藥物成癮起到促進(jìn)作用。

納洛酮(naloxone,Nal)是阿片肽受體拮抗劑,腹腔注射Nal后果糖偏好的雄性大鼠對果糖的攝食量降低[34],表明Nal抑制了大鼠的果糖成癮性。阿片受體激動(dòng)劑DAMGO(D-Ala2-N-Me-Phe4-Glycol5-enkephalin)能促進(jìn)大鼠產(chǎn)生對蔗糖的偏愛[35]。對雄性大鼠的NAcc注射Nal會(huì)減少大鼠的酒精攝入量,但不影響攝食量和飲水量；而注射DAMGO則會(huì)增加大鼠的攝食量,但對酒精攝入無影響[36]。

成癮類物質(zhì)(包括食物和藥物)的攝取也會(huì)影響人或動(dòng)物體內(nèi)的阿片肽含量。內(nèi)源性阿片肽是哺乳動(dòng)物體內(nèi)天然生成的具有阿片樣作用的肽類物質(zhì)的總稱,包括內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽、孤啡肽和內(nèi)嗎啡肽等等[37]。急性的酒精攝入通?？梢蕴岣邇?nèi)源性阿片肽的含量,而慢性的酒精攝入對內(nèi)源性阿片肽的含量則有不一致的影響,有的降低,有的增加。研究表明,短期的飲酒可以增加大鼠紋狀體和下丘腦內(nèi)甲硫氨酸腦啡肽的水平[38]；慢性的酒精攝入減少了β-內(nèi)啡肽的釋放,降低了下丘腦中β-內(nèi)啡肽的含量[39]。另有研究發(fā)現(xiàn),長期大量無節(jié)制的飲酒會(huì)導(dǎo)致β-內(nèi)啡肽、亮氨酸腦啡肽和強(qiáng)啡肽的血清值顯著升高[40]。此外,研究報(bào)道,攝入高熱量食物2 h后人體內(nèi)內(nèi)啡肽血漿濃度顯著降低[41]。

總體而言,食物獎(jiǎng)賞與藥物獎(jiǎng)賞的神經(jīng)環(huán)路有重疊部分,共享部分腦區(qū)(如VTA、NAcc等),同時(shí)DA、ACh、阿片肽等神經(jīng)遞質(zhì)在食物獎(jiǎng)賞與藥物獎(jiǎng)賞中的含量變化也較為一致。這意味著二者的解剖學(xué)基礎(chǔ)是有共性的,食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞的作用可能通過二者之間這一相似的神經(jīng)結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)。

3 食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞的其他作用效果及干擾因素

食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞的作用是復(fù)雜的,常常出現(xiàn)不一致的作用效果。大多數(shù)情況下食物獎(jiǎng)賞能促進(jìn)藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng),但在某些情況下,食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)無影響甚至起抑制作用。此外,即便同為促進(jìn)作用,促進(jìn)的程度也會(huì)不一致。造成食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞有不同作用效果的因素有很多,主要包括個(gè)體差異、食物給予的方式、食物給予的時(shí)間、食物種類等。

個(gè)體差異(如性別、是否肥胖)是影響食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞作用效果的因素之一。研究發(fā)現(xiàn),在相同高濃度甜糖溶液飼養(yǎng)的大鼠中,雌性比雄性更快地開始自行吸食可卡因,而且成功習(xí)得可卡因自給藥行為的比例也更高,這說明食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞的作用效果存在性別差異。實(shí)際上,雌性往往對藥物的成癮性更大,尤其是當(dāng)她們處于雌激素水平較高的發(fā)情周期階段。相關(guān)研究報(bào)道,用化學(xué)手段(注射抗雌激素藥物他莫昔芬)或手術(shù)(去除卵巢)阻斷了雌激素分泌的大鼠在可卡因自給藥訓(xùn)練中對藥物的反應(yīng)明顯減弱[42]。雌二醇對可卡因自給藥的影響機(jī)制之一是通過與能夠強(qiáng)化獎(jiǎng)賞效應(yīng)的DA相互作用。同時(shí),雌性也有較高的皮質(zhì)酮水平,糖皮質(zhì)激素在一定程度上能激活DA能神經(jīng)元,使DA釋放量增多[43],從而發(fā)揮增強(qiáng)獎(jiǎng)賞效應(yīng)的作用。另外,肥胖者的尼古丁成癮性較低。吸煙人群中肥胖者吸煙時(shí)所獲取的尼古丁少于非肥胖者,同時(shí)他們所獲得的快感也相對減少；同樣地,高脂食物喂養(yǎng)的小鼠與鼠糧喂養(yǎng)的小鼠相比也不易形成尼古丁CPP[44]。

食物給予的方式(如間歇性給予和持續(xù)性提供)也會(huì)影響食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞的作用效果。Puhl等[45]將雄性大鼠分為無脂肪飲食組(對照組)、持續(xù)提供脂肪飲食組、每天只提供1 h脂肪飲食組和每周一、三、五各提供1 h脂肪飲食組(MWF組),隨后對4組大鼠進(jìn)行可卡因自給藥訓(xùn)練。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1)經(jīng)歷過脂肪飲食的大鼠比對照組大鼠對可卡因的成癮性更大。這說明適口性食物所引起的獎(jiǎng)賞效應(yīng)會(huì)提升藥物成癮性；2)在脂肪飲食的各組大鼠之間,間歇性攝入脂肪的大鼠會(huì)形成嗜脂行為,同時(shí)對可卡因也有更大的成癮性,而持續(xù)攝入脂肪的大鼠沒有表現(xiàn)出嗜脂行為,對可卡因的成癮性也比間歇性攝入脂肪的大鼠低。這說明并非所有食物供給的方式都能誘發(fā)藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)的擴(kuò)大,間歇性的食物給予比連續(xù)的食物給予更能提高其對藥物獎(jiǎng)賞的促進(jìn)作用。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是間歇性的食物給予方式是個(gè)體沒有預(yù)料到的,當(dāng)個(gè)體獲得意料之外的食物時(shí),中腦DA神經(jīng)元對食物的反應(yīng)更大,這些神經(jīng)元投射到前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)和杏仁核(amygdala,Amy),促進(jìn)這些腦區(qū)DA的釋放,最終強(qiáng)化成癮行為,增加成癮藥物的獎(jiǎng)賞幅度[46]。

研究發(fā)現(xiàn),食物給予的時(shí)間同樣會(huì)干擾藥物成癮效果[9]。在CPP訓(xùn)練前給予雄性大鼠蔗糖溶液,可以短暫性抑制其嗎啡CPP的表達(dá)；在進(jìn)行CPP訓(xùn)練時(shí)提供蔗糖溶液,對嗎啡CPP的表達(dá)、消退和恢復(fù)沒有影響；在習(xí)得嗎啡CPP后給予蔗糖溶液,可加速嗎啡CPP的消退,并能明顯抑制嗎啡誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)。這不僅表明蔗糖攝入會(huì)影響嗎啡誘導(dǎo)的CPP表達(dá)、消退和恢復(fù),更重要的是表明蔗糖給予時(shí)間的不同會(huì)導(dǎo)致其干擾嗎啡CPP表達(dá)、消退、恢復(fù)的效果不同。

此外,食物種類的不同也會(huì)導(dǎo)致不同的食物獎(jiǎng)賞效果。研究顯示,對于糖精溶液的偏好較低或較高的大鼠在可卡因的攝入量或習(xí)得可卡因自我給藥方面均沒有顯著差異[47]。但是,在8%的濃度下,雄性大鼠間歇性地?cái)z取果糖比攝取葡萄糖會(huì)產(chǎn)生更大的食物獎(jiǎng)賞效應(yīng)。具體而言,攝取葡萄糖只會(huì)導(dǎo)致雄性大鼠產(chǎn)生較低水平的嗜糖行為,甚至減弱了隨后的可卡因CPP,而攝取果糖所造成的嗜糖行為則不會(huì)影響隨后可卡因CPP的形成[48]?；谏鲜鼋Y(jié)果,研究者認(rèn)為,組成二糖的各種單糖可能會(huì)參與不同的獎(jiǎng)賞回路,如蔗糖的組分果糖和葡萄糖,因?yàn)樗鼈兯a(chǎn)生的食物獎(jiǎng)賞效應(yīng)的大小不同,所以對隨后的藥物成癮性的影響也不一致。這一觀點(diǎn)也被Page等[49]的研究結(jié)果所支持,該研究報(bào)道葡萄糖攝入會(huì)增加下丘腦與丘腦和紋狀體之間的功能連接；而果糖攝入雖然可以增加下丘腦和丘腦之間的連接,但不增加下丘腦與紋狀體的連接。另有研究發(fā)現(xiàn),相對于葡萄糖,攝入果糖會(huì)引起更小幅度的血漿胰島素水平上升,并使大腦在視覺皮層和左眶額葉皮質(zhì)中對食物線索的反應(yīng)更大[50]。該研究的被試者還參與了一項(xiàng)決策任務(wù),他們可以選擇即時(shí)的食物獎(jiǎng)勵(lì)和推遲的金錢獎(jiǎng)勵(lì)。與神經(jīng)腦成像結(jié)果相類似的是,攝入果糖的被試者比攝入葡萄糖的被試者更愿意放棄長期的金錢回報(bào),以獲得即時(shí)高熱量的食物。這提示我們可以進(jìn)一步分析每種糖類刺激下的神經(jīng)元回路,以解析各種糖類在獎(jiǎng)賞機(jī)制上的區(qū)別。

綜上所述,個(gè)體差異(如性別、是否肥胖)、食物給予的方式、食物給予的時(shí)間、食物種類等因素均會(huì)干擾食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞的作用性質(zhì)(促進(jìn)、抑制或無效)和作用程度。根據(jù)已有的研究結(jié)果,高濃度、雌性、間歇性給予食物的方式,會(huì)誘發(fā)更大的藥物成癮性,在嗎啡CPP訓(xùn)練前給予蔗糖溶液可以短暫性抑制嗎啡的成癮性,葡萄糖可減弱隨后的可卡因CPP。

4 總結(jié)與展望

食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞多有促進(jìn)作用。從神經(jīng)機(jī)制層面出發(fā),食物獎(jiǎng)賞和藥物獎(jiǎng)賞在神經(jīng)環(huán)路中有著廣泛的重疊區(qū)域,尤其是VTA投射到NAcc的獎(jiǎng)賞通路,在這個(gè)過程中,DA是參與獎(jiǎng)賞調(diào)節(jié)的重要神經(jīng)遞質(zhì)。適口性食物可以通過激活中腦邊緣DA系統(tǒng),從而增加DA的釋放,與此同時(shí),研究表明大腦內(nèi)DA含量的增加是強(qiáng)化藥物成癮的關(guān)鍵因素[51]。因此,相似的神經(jīng)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和DA效應(yīng)是食物獎(jiǎng)賞能夠影響藥物獎(jiǎng)賞的基礎(chǔ),攝入適口性食物引起DA的釋放增加,這些DA可能會(huì)作用于相似的神經(jīng)環(huán)路從而強(qiáng)化藥物成癮。此外,孫波等[52]研究發(fā)現(xiàn),高脂食物會(huì)增加大鼠對高濃度糖精溶液的喜好而降低對低濃度糖精溶液的喜好,且升高VTA、NAcc及PFC中的DAT mRNA表達(dá),降低NAcc中的D1受體、D2受體及DARPP-32蛋白的mRNA表達(dá),導(dǎo)致此現(xiàn)象的原因可能為高脂食物使機(jī)體處于“低DA能”的狀態(tài),動(dòng)物通過攝入適口性食物而恢復(fù)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的穩(wěn)定。由此猜測食物獎(jiǎng)賞和藥物獎(jiǎng)賞之間存在一個(gè)“等級關(guān)系”,適口性食物對于成癮藥物而言可能為“低等獎(jiǎng)賞物”,當(dāng)個(gè)體攝取了前者后會(huì)處于“低獎(jiǎng)賞”狀態(tài),隨后接觸到“高等獎(jiǎng)賞物”——成癮藥物后,藥物刺激機(jī)體從“低獎(jiǎng)賞”狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椤案擢?jiǎng)賞”狀態(tài),產(chǎn)生更大的愉悅感,增強(qiáng)機(jī)體對藥物的依賴性,表觀上呈現(xiàn)出來的就是食物獎(jiǎng)賞促進(jìn)藥物獎(jiǎng)賞。

食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞的潛在影響在治療藥物成癮方面具有重要的臨床意義。如上分析,食物獎(jiǎng)賞對藥物獎(jiǎng)賞有潛在的促進(jìn)作用,如間歇性地?cái)z取高脂高糖食物會(huì)加重藥物成癮性,因此藥物成癮患者應(yīng)減少適口性食物(如甜溶液、高熱量食物等)的隨機(jī)攝取,以降低其對藥物成癮性的擴(kuò)大效果,特別是女性患者。

目前,關(guān)于食物獎(jiǎng)賞和藥物獎(jiǎng)賞之間的相互作用的研究常體現(xiàn)出不一致的結(jié)果,對這些不一致的結(jié)果目前還沒有明確的解釋,亦或是缺乏神經(jīng)機(jī)制的探究來驗(yàn)證這些解釋,未來還需要更多的研究來探討食物獎(jiǎng)賞與藥物獎(jiǎng)賞之間的關(guān)系,以明確造成該影響的神經(jīng)機(jī)制,從而為藥物成癮的防治提供更多的支持。