遠端缺血預處理對高危患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入診療后腎功能影響的Meta 分析

鄭濤，楊俊，楊簡，劉曉雯，李奇

近年來，隨著冠心病發(fā)病率的逐年升高，心臟介入手術(shù)和放射診療技術(shù)應用越發(fā)普及，含碘對比劑的使用日益廣泛，由此引起的對比劑腎?。–IN）已成為醫(yī)院獲得性腎功能衰竭的第三大原因[1]。腎臟的缺血-再灌注損傷在 CIN 的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用[2]，而遠端缺血預處理（RIPC）是一種通過對遠端非重要組織進行短暫的、非致命的缺血預處理來對抗相關(guān)器官缺血-再灌注損傷的有效、簡便的措施[3]。老年冠心病患者常合并腎功能異常、糖尿病等多個并發(fā)癥，是CIN 發(fā)生的高?；颊遊4-6]。除此之外，急性心肌梗死、高血壓等也逐漸被認為是影響CIN 發(fā)生的重要危險因素[7]。目前，對CIN 仍以預防為主，臨床上RIPC 對于高?；颊逤IN 的發(fā)生是否具有防治作用仍存在爭議。因此，本研究就RIPC 對行冠狀動脈造影（CAG）或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后腎功能影響的臨床試驗進行Meta 分析，以評價RIPC 對高危患者術(shù)后CIN、腎功能及生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

納入標準：（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：行CAG 或PCI 的高危患者[高?；颊邊⒄?010 年《冠心病介入診療對比劑應用專家共識》和2013 年中華醫(yī)學會發(fā)布的《碘對比劑使用指南（第二版）》][8-9]。（3）不同組別患者的干預措施：RIPC 組在CAG 或PCI 前采用上肢充放止血帶造成肢體缺血-再灌注的預處理治療，其致肢體缺血的袖帶壓力200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或高于其收縮壓50 mmHg；對照組肢體接受輕微的袖帶壓力0～20 mmHg。其他干預措施在兩組間一致。（4）結(jié)局指標：①CIN 的發(fā)生率：CIN 的判斷依據(jù)歐洲泌尿放射協(xié)會（ESUR）標準[使用對比劑后3 d 內(nèi)血肌酐（SCr）水平較使用前增加25%，或絕對值增加44 μmol/L[10]；②術(shù)后24 h、48 h 和72 h SCr 水平變化；③復合臨床事件（腎臟替代治療、死亡和再次入院）發(fā)生情況[11]。

排除標準：（1）非中英文文獻；（2）腎功能正常且未合并危險因素患者[危險因素的定義根據(jù)2010 年《冠心病介入診療對比劑應用專家共識》和ESUR 專家建議][8，10]；（3）需要透析治療的患者；（4）重復發(fā)表的文獻；（5）原始研究數(shù)據(jù)無法獲取并且聯(lián)系作者后仍無法獲取者。

1.2 資料檢索

計算機檢索EMbase、PubMed、Cochrane library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，查找有關(guān)高危因素患者在CAG 或PCI 前行缺血預處理后對腎功能影響的RCT，檢索時間從2010 年1 月1 日至2019 年3 月1 日，檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括：遠隔缺血預處理、遠端缺血預處理、冠狀動脈造影、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、冠心病介入治療；英文檢索詞包括：ischemic protection、remote ischemic preconditioning、coronary angiography、percutaneous coronary intervention、coronary stent implantation、coronary stenting、percutaneous coronary revascularization。

1.3 文獻資料提取和質(zhì)量評價

由兩位研究者獨立進行文獻的初步篩選，同時閱讀全文以判斷是否符合納入標準，之后對符合標準的文獻提取數(shù)據(jù)并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決。資料提取內(nèi)容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時間等；（2）研究設(shè)計類型及偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；（3）研究對象的基本特征，包括納入例數(shù)、年齡等；（4）干預措施的具體細節(jié)；（5）所關(guān)注的結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。采用Cochrane 風險偏移工具對納入文獻進行質(zhì)量評價并行Jadad 評分[12]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Revman 5.3 軟件進行Meta 分析。計量資料采用均數(shù)差（MD）為效應指標，計數(shù)資料采用RR 為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。采用 χ2檢驗（檢驗水準設(shè)為α=0.1），并結(jié)合I2定量判斷納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性的大小。當P＞0.1 或I2＜50%時表示各研究間無明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用固定效應模型進行Meta 分析；若當P＜0.1 或I2＞50%時，提示各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta 分析。對存在明顯臨床異質(zhì)性的研究進行亞組分析或敏感性分析。Meta 分析的檢驗水準為α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

初檢獲得文獻445 篇，剔除重復發(fā)表文獻95 篇，經(jīng)閱讀文題和（或）摘要后剔除明顯不符合納入標準的318 篇，初步篩選出32 篇文獻。對32 篇文獻閱讀全文進行復篩，排除無相關(guān)結(jié)局指標文獻10 篇，排除無法獲得原文文獻3 篇，排除RIPC 聯(lián)合其他干預方式文獻6 篇，排除重復發(fā)表文獻1 篇，最終納入12 篇RCT 相關(guān)文獻[11，13-23]。

2.2 納入文獻的基本特征（表1）

納入的12 項RCT 共包括1 386 例患者，RIPC組687 例患者，對照組699 例患者。其中6 項RCT[11，17，19，20-23]納入的研究對象均為中重度腎功能不全患者[估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）]，4 項RCT[14-15，18，21]納入的研究對象均為糖尿病患者，1 項RCT[16]納入的研究對象為ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者。根據(jù)Cochrane 風險偏倚評估工具進行質(zhì)量評價，11 項研究[11，14-23]報告了主要結(jié)局指標的結(jié)果；10 項研究[11，13，15-18，20-23]均明確不存在選擇性報告；7 項研究[14，16，18，20-23]詳細介紹了隨機序列的產(chǎn)生；5 項研究[11，13，17，21，23]采用分配隱藏；其他偏倚的情況均未進行描述。

表1 12 項納入研究的一般情況

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 RIPC 組和對照組及其中伴有不同高危因素患者的CIN 發(fā)生率 （圖1、2）

納入11 項研究[11，14-23]共包括1 326 例患者，各項研究結(jié)果間異質(zhì)性低（P=0.55，I2=0%）。固定效應模型分析結(jié)果顯示，RIPC 組術(shù)后CIN 的發(fā)生風險明顯低于對照組（RR=0.47，95%CI：0.36～0.62；P＜0.00001）。納入9 項研究伴有不同高危因素的1 125 例患者中，腎功能不全患者總CIN 的發(fā)生率為17.8%（114/642），糖尿病的患者總CIN 的發(fā)生率為9.3%（45/483）。亞組分析顯示，在腎功能不全患者中，RIPC 組CIN 發(fā)生率明顯低于對照組（10.8% vs 24.5%，P＜0.00001），在糖尿病患者中兩組CIN 發(fā)生率無顯著差異（7.8% vs 10.9%，P=0.24）。

2.3.2 RIPC 組對高?；颊咝蠧AG 或PCI 后肌酐清除率的影響（圖3）

共納入8 項研究[11，13，15-16，18-21]，882 例患者。固定效應模型分析結(jié)果顯示，術(shù)后48 h 的血SCr 水平，RIPC 組顯著低于對照組（MD=-0.11，95%CI：-0.18～-0.05，I2=33%，P=0.0004）；而在24 h 和72 h RIPC 組的血SCr 水平較對照組差異均無統(tǒng)計學意義（MD=-0.01，95%CI：-0.09～0.07，I2=17%，P=0.74）和（MD=-0.10，95%CI：-0.22～0.02，I2=49%，P=0.09）。

圖1 遠端缺血預處理對高?；颊咝泄跔顒用}造影或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后對比劑腎病發(fā)生率影響的Meta 分析

圖2 伴有不同高危因素患者術(shù)后對比劑腎病發(fā)生率比較

圖3 遠端缺血預處理對高?；颊咝泄跔顒用}造影或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后肌酐清除率的影響

2.3.3 RIPC 對高危因素患者行CAG 或PCI 復合臨床事件的影響（圖4）

共納入7 項研究[11，16-17，20-23]，828 例患者。固定效應模型分析結(jié)果顯示，RIPC 組術(shù)后6 周內(nèi)死亡風險明顯低于對照組（RR=0.25，95%CI：0.07～0.88，I2=0%，P=0.03），而術(shù)后患者腎臟替代治療需要可能性和再次入院可能性兩組差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.57，95%CI：0.12～2.63，I2=0%，P=0.47）和（RR=0.65，95%CI：0.42～1.01，I2=29%，P=0.06）。

2.4 Meta 分析敏感性分析和發(fā)表偏倚的漏斗圖（圖5）

敏感度分析采用固定效應模型分析和隨機效應模型分析比較的方法進行，兩者結(jié)果近似，表明本研究 Meta 分析的結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。對納入研究的術(shù)后CIN 發(fā)生率行漏斗圖分析，結(jié)果顯示納入資料所對應的點均位于倒置漏斗的下方，大致均分布于中線兩側(cè)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。

圖4 遠端缺血預處理對高危因素患者行冠狀動脈造影或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療復合臨床事件的影響

圖5 Meta 分析敏感性分析和發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

RIPC 是一項簡便可行的干預措施，最初被用于保護心肌組織減輕缺血性損傷，隨后的研究逐漸發(fā)現(xiàn)RIPC 在腦、肺、腎等器官的缺血性損傷中也能發(fā)揮保護作用，提示RIPC 具有較廣泛的臨床應用潛力[24]。

本Meta 分析共納入12 項RCT 共1 386 例患者，主要比較了RIPC 對高危因素患者行CAG 或PCI 后CIN 發(fā)生的影響，結(jié)果顯示RIPC 能顯著降低高危因素患者術(shù)后CIN 的發(fā)生率以及改善術(shù)后短期SCr 的升高水平，同時亦能降低近期死亡率。亞組分析進一步提示RIPC 能顯著降低合并腎功能不全患者CIN 的發(fā)生，但是在糖尿病患者中CIN 的發(fā)生率兩組卻未見明顯差異。糖尿病患者病情復雜，合并腎功能不全者其基礎(chǔ)腎功能差，使得腎組織對對比劑引起的毒性反應清除能力差。研究發(fā)現(xiàn)，RIPC 可能是通過內(nèi)源性介質(zhì)的釋放并傳導于靶組織的細胞膜，啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，發(fā)揮對靶器官的保護效應[3]。然而，Tyagi 等[25]認為糖尿病病理狀態(tài)下，可能減少由RIPC 誘導所產(chǎn)生的保護性體液因子的釋放，從而影響遠端缺血預處理發(fā)揮對靶器官的保護效果。結(jié)合本次Meta 分析，可能是由于本次納入的關(guān)于糖尿病患者的臨床研究偏少，暫未發(fā)現(xiàn)RIPC 對糖尿病患者CIN 的發(fā)生是否有顯著影響，因此，進一步研究RIPC 在糖尿病患者中對腎功能的影響是非常必要的。

關(guān)于CIN 的判斷標準，目前普遍接受的是ESUR 給出的定義，但SCr 有可能無法及時反映腎臟損傷的情況，從而影響對CIN 的診斷。目前大量研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白 (NGAL)、腎損傷分子-1（KIM-1）和胱抑素C（Cys C）等相關(guān)腎臟損傷新型標記物能及時反映腎臟損傷情況，被用于CIN 的診斷[26]。本研究僅以術(shù)后SCr 升高的相對值或絕對值來定義CIN，可能對結(jié)果造成偏倚。Zhou 等[27]的Meta 分析結(jié)果顯示，在48 h 時RIPC組SCr 水平明顯低于對照組，且差異有顯著統(tǒng)計學意義，這也與本Meta 分析的結(jié)果一致。

CIN 的發(fā)病機制復雜，可能與對比劑介導的腎臟血流量減少、直接腎毒性損傷、氧自由基的增多等密切相關(guān)。目前在對RIPC 的機制研究中，發(fā)現(xiàn)RIPC 能對抗缺血再灌注引起的氧化應激、炎性反應等病理過程，從而發(fā)揮保護作用[28]。Elbadawi 等[29]的Meta 分析顯示，RIPC 能顯著減小STEMI 患者心肌梗死面積，對抗缺血再灌注損傷，減少臨床主要心血管不良事件的發(fā)生。同時，馮林娟等[30]在納入的7 項RCT 共1 198 例患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，RIPC 組4a 型心肌梗死發(fā)生率明顯低于對照組，且RIPC 組術(shù)后心肌肌鈣蛋白亦低于對照組，提示RIPC 能夠減輕PCI 圍手術(shù)期心肌損傷，發(fā)揮對心肌的保護作用。綜上所述，由于RIPC 對器官的保護效應具有普遍性，不僅能保護CAG 或PCI 后腎臟對抗對比劑毒性反應，也能發(fā)揮對心肌組織保護的積極作用，給患者帶來更多的臨床獲益，值得在日常工作中大力推廣。

本研究的局限性包括：（1）納入各研究的水化方法存在差異，可能對RIPC 的作用產(chǎn)生影響，造成結(jié)果偏倚；（2）本研究主要以SCr 指標評判CIN 的發(fā)生，未采用更具靈敏度、特異度的指標，如KIM-1、Cys C 等；（3）在部分亞組中納入的研究較少，且未進行更多的高危因素指標的分析。

雖有大量研究已證實某些藥物能有效防治CIN，但是RIPC 所具備的可行度高、安全無創(chuàng)、費用低廉等特點是藥物干預措施無法比擬的，同時，本研究結(jié)合在高危人群中經(jīng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)RIPC 能有效防治其CAG 或PCI 后CIN 的發(fā)生，發(fā)揮對腎功能的保護作用[7，31]。目前國內(nèi)對于中-重度腎功能不全患者CIN 防治的Meta 分析鮮有報道，本Meta 分析進一步在合并腎功能不全患者的亞組發(fā)現(xiàn)RIPC組CIN 發(fā)生風險亦低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義。但是，本研究暫未揭示RIPC 對合并糖尿病患者是否具有同樣的作用，因此，也值得在糖尿病患者中開展多中心、大樣本的RCT 進一步驗證。