佐他莫司藥物洗脫支架和依維莫司藥物洗脫支架二年臨床療效比較

王歡歡，賈斯達，劉越，許晶晶，高展，宋瑩，唐曉芳，蔣萍，趙雪燕，張茵，陳玨，楊躍進，陳紀林，高潤霖，喬樹賓，徐波，袁晉青，高立建

早期大量的研究顯示，藥物洗脫支架（DES）可以顯著降低經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后再狹窄率和靶血管再次血運重建率[1-2]，從而得到廣泛臨床應用。然而薈萃分析和長期隨訪結果顯示，與裸金屬支架相比，第一代DES 并沒有降低死亡率[3]。多項臨床研究顯示，第二代DES 較第一代DES 有更好的臨床療效以及安全性[4-5]，其中佐他莫司藥物洗脫支架（ZES）和依維莫司藥物洗脫支架（EES）分別于2008 年2 月和2008 年7 月由FDA 批準投入使用。然而，關于ZES 和EES 這兩類支架療效的比較，不同的研究得出的結果并不一致[6-7]。

目前，對于中國人群中ZES 和EES 臨床療效的比較，缺乏大樣本、長期隨訪的研究報告。本研究旨在通過對單中心、大樣本接受PCI 的冠心病患者2 年長期隨訪結果的分析，探討ZES 和EES 兩類支架的遠期臨床療效,為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)納入自2013 年1 月至2013 年12月于中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院行PCI 的患者10 724 例，排除既往有血運重建病史、PCI 失敗、計劃性分次血運重建和置入其他類型支架的患者，最終納入2 655 例患者，按照置入支架類型，分為兩組：ZES 組（Endeavor Resolute 支架，美敦力，美國；n=1 637）和EES 組（Xience V 支架，雅培，美國；n=1 018）。

治療方法：按常規(guī)方法置入支架[8]。對于無禁忌證的患者，術前至少24 h 口服阿司匹林300 mg/d，同時氯吡格雷300 mg 負荷量，行冠狀動脈造影后決定所需支架的類型、數(shù)量、長度和直徑等。術后給予阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d 的雙聯(lián)抗血小板治療，推薦治療1 年。

資料收集：自病歷和冠狀動脈介入治療記錄中收集患者一般臨床資料、實驗室檢查結果、冠狀動脈介入治療資料。冠狀動脈造影結果用定量冠狀動脈測量（QCA）進行評價?；颊呔押炇鹬橥鈺已芯恳淹ㄟ^本院倫理委員會（2013-449）審核。以上資料來源于阜外醫(yī)院介入導管室核心實驗室。

研究終點及相關定義：主要復合終點為主要不良心血管事件（MACE），包括死亡、非致死性心肌梗死和靶血管血運重建；次要復合終點為死亡和非致死性心肌梗死；獨立終點事件包括死亡、心原性死亡、非致死性心肌梗死、再次血運重建、腦卒中、支架內血栓形成、出血。心肌梗死診斷依據(jù)第三版心肌梗死全球定義[9]。再次血運重建為缺血癥狀或事件驅動的對任一病變進行的血運重建治療，包括PCI 和冠狀動脈旁路移植術。支架內血栓形成：按照學術研究聯(lián)盟（ARC）定義[10]，包括確定和很可能的支架內血栓形成。出血：按照出血學術研究聯(lián)盟（BARC）定義[11]，包括BARC 1～5 型出血，≥3 型定義為嚴重出血。

隨訪：住院期間以及出院1 個月、6 個月、1 年和2 年時進行隨訪，包括門診隨訪、電話隨訪、書信隨訪，主要記錄MACE。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料以例（百分比）表示。計量資料采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者的基線臨床資料比較（表1）：兩組患者在人口學特征、危險因素和既往史、實驗室檢查（包括空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、高敏C 反應蛋白）、臨床表現(xiàn)、藥物應用等方面的差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

兩組患者的冠狀動脈造影和介入治療特點比較（表2）：ZES 組的SYNTAX 積分[（11.39±7.43）分vs（10.38±6.84）分]、左主干介入治療比例（3.2%vs 1.6%）和B2/C 型病變比例（70.0% vs 63.1%）均高于EES組，支架直徑更大[（3.10±0.56）mm vs（3.03±0.56）mm]，支架也更長[（21.94±5.23）mm vs （20.59±4.80）mm]，以上組間差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。兩組在介入治療途徑、慢性完全閉塞病變比例、主動脈內球囊反搏應用率、置入支架數(shù)量等方面的差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

兩組患者的2 年臨床預后比較（表3）：隨訪2年，所有患者中隨訪率為99.5%，ZES 組和EES 組隨訪率分別為99.4%和99.8%。兩組患者的MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（5.4% vs 4.9%，P＞0.05），死亡、心原性死亡、非致死性心肌梗死、再次血運重建、腦卒中、支架內血栓形成、出血、嚴重出血等獨立終點事件發(fā)生率的組間差異亦均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的基線臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者的基線臨床資料比較（±s）

注：ZES：佐他莫司藥物洗脫支架；EES：依維莫司藥物洗脫支架；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

表2 兩組患者的冠狀動脈造影和介入治療特點比較（±s）

表2 兩組患者的冠狀動脈造影和介入治療特點比較（±s）

注：ZES：佐他莫司藥物洗脫支架；EES：依維莫司藥物洗脫支架

表3 兩組患者的2 年臨床預后比較[例(%)]

3 討論

本研究為單中心、大樣本、前瞻性、觀察性隊列研究，發(fā)現(xiàn)ZES 和EES 兩種第二代DES 的2 年臨床療效差異無統(tǒng)計學意義。

早期的多項臨床研究均顯示，DES 可以顯著降低PCI 后MACE 的發(fā)生率[1-2]。DES 是在裸金屬支架的基礎上涂上不同的藥物，抑制血管平滑肌細胞過度增生，從而降低再狹窄率。以紫杉醇和西羅莫司DES 為代表的第一代DES 在顯著降低再狹窄發(fā)生率的同時，增加了支架內血栓形成的風險[12-13]。第二代DES 從支架平臺、載藥聚合物涂層及藥物方面進行了改良，采用鈷鉻或鈷鎳合金材料，在保證血管支撐性的同時，降低了支架的厚度，從而加快再內皮化過程，減少支架樑暴露和血栓形成的風險，其安全性和有效性明顯優(yōu)于第一代DES[14-17]。

ZES 和EES 是臨床上應用最為廣泛的第二代DES。Endeavor Resolute 支架（ZES）是鈷鎳平臺，其支撐桿厚度為91 μm，并涂有佐他莫司作為抗增殖藥和Biolinx 聚合物的混合物，涂層厚度為5.6 μm；Xience V 支架（EES）是鈷鉻平臺，其支撐桿厚度為81 μm，覆蓋著7.8 μm 厚的含氟聚合物和依維莫司的混合物作為抗增殖藥[18]。

韓國一項臨床隨機試驗納入了3 755 例行PCI的患者[19]，隨機分為ZES 組和EES 組，隨訪1 年，主要終點事件為靶病變失?。òㄐ脑运劳?、非致死性靶血管相關心肌梗死以及缺血驅動的靶病變血運重建）；結果顯示，盡管在EES 組觀察到了縱向支架變形的情況，但是1 年隨訪期間，兩組患者的臨床終點事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。Serruys等[20]對60 例 置 入ZES（24 例）和EES（36 例）的患者在3 個月和12 個月進行光學相干斷層掃描（OCT）檢查，分析評估新生內膜覆蓋、內皮增生、貼壁不良以及血栓情況，結果顯示：3 個月時，置入ZES 的患者內膜覆蓋面積較高（81.5% vs 77.1%，P＜0.0001），支架貼壁不良發(fā)生率較低（1.4% vs 2.3%，P=0.001）,然而，12 個月時，置入EES 的患者內膜覆蓋面積更大（96.4% vs 93.6%，P＜0.0001），且支架貼壁不良的發(fā)生率低于置入ZES 的患者（0.9% vs 1.1%，P=0.03）；3 個月和12 個月時兩組血栓形成的發(fā)生無顯著差異。LONG-DES-Ⅲ是一項多中心、前瞻性的隨機臨床研究，納入450 例長病變（≥25 mm）需要置入支架的患者，支架置入術后9 個月冠狀動脈造影隨訪結果顯示，置入EES 的患者局部管腔丟失以及再狹窄的發(fā)生率高于置入ZES 的患者，但兩組患者的臨床預后（死亡、心肌梗死、支架內血栓形成、靶病變血運重建）差異無統(tǒng)計學意義[21]。國際上多項的隨機臨床研究結果均顯示，上述兩種支架的臨床有效性及安全性差異無統(tǒng)計學意義[22-23]。我國阮潔等[7]對480 例置入ZES 或EES 的患者進行長達5 年的隨訪，主要終點為MACE（包括全因死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血運重建，次要終點為支架內再狹窄及支架內閉塞），結果顯示兩組患者全因死亡和非致死性心肌梗死發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但EES 組靶血管血運重建、支架內再狹窄和支架內閉塞的發(fā)生率顯著低于ZES 組（P＜0.05）。該研究雖然隨訪時間較長，但納入樣本量較少，結論有一定的局限性。一項薈萃分析納入了8 項隨機對照臨床試驗（11 788 例患者）和26 項觀察性研究（34 850 例患者），結果顯示：在隨機對照臨床試驗中，ZES 和EES 的安全性和有效性均差異無統(tǒng)計學意義；而在觀察性研究中，EES 的安全性和有效性優(yōu)于ZES，EES 較ZES 能顯著降低MACE、支架內血栓形成和靶血管失敗的風險[24]。隨機對照臨床研究隨訪時間較短，一般為1～3 年，且納入條件較為嚴格，而觀察性研究隨訪較長時間，且納入的人群更符合真實世界中的人群，這可能是造成研究結果有差異的原因。

本研究是觀察性研究，為國內較大規(guī)模的在真實世界中觀察ZES 和EES 兩種支架的2 年臨床療效。2 年的隨訪結果顯示，上述兩種支架在有效性及安全性方面差異無統(tǒng)計學意義；從介入特點中觀察到，左主干病變中ZES 的應用率更高，且ZES 組患者應用的支架更粗、更長。這兩種支架現(xiàn)均進行了改進（Resolute Integrity 和Xience Expedition)，雖然目前臨床上對于上一代的DES 已基本不再應用，但該研究結果對于已置入上述支架的患者進行長期隨訪仍有一定的參考價值。

本研究存在以下局限性：（1）本研究為單中心觀察性研究，雖然在一定程度上保證了介入治療技術的穩(wěn)定性，但是仍需擴大樣本量以提高統(tǒng)計學效能；（2）本研究未能對所有患者進行常規(guī)冠狀動脈造影復查，這可能導致某些終點事件的遺漏，對結果可能有一定的影響；（3）隨訪時間2 年仍然較短，更長時間的隨訪可能對遠期臨床療效有更好的判斷。

總之，本研究表明，以ZES 和EES 為代表的新一代DES 臨床應用安全、有效；2 年隨訪結果顯示，兩種支架MACE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。