初產(chǎn)年齡與絕經(jīng)后中國(guó)婦女患骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究

潘曉波 許衛(wèi)東 候志慧 盧留斌*

1. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三臨床學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453700 2. 解放軍第988醫(yī)院手外科，河南 鄭州 450000

骨質(zhì)疏松癥是目前危害中年人群健康重要原因，因?yàn)楣琴|(zhì)疏松骨折可導(dǎo)致患者甚至死亡[1]。骨折的風(fēng)險(xiǎn)取決于峰值骨量和隨后的骨質(zhì)流失率。在女性中，峰值骨量受遺傳和內(nèi)分泌因素的影響，而骨質(zhì)流失受遺傳易感性、吸煙、酗酒和雌激素耗竭等生活方式的影響[2]。在絕經(jīng)后的女性中，由于雌激素耗竭導(dǎo)致骨密度迅速下降，與同樣年齡的男性相比，導(dǎo)致更高的骨折風(fēng)險(xiǎn)和更高的發(fā)病率[3]。雖然女性的骨骼受雌激素的影響很大，但由于雌激素的影響，生殖史和骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性的結(jié)果是相互矛盾的。月經(jīng)初潮和胎次等生殖因素認(rèn)為是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素[4-5]。目前尚不清楚首次懷孕時(shí)的年齡和懷孕對(duì)骨質(zhì)流失的影響是否會(huì)對(duì)骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生重大影響。據(jù)信大多數(shù)女性在懷孕期間可能發(fā)生可逆性骨量丟失，盡管與妊娠相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥很少見[6]。然而，青少年懷孕認(rèn)為是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素[7]。在這項(xiàng)研究中，我們關(guān)注可能影響骨量形成[8]和骨質(zhì)流失的可能生殖因素，從而旨在調(diào)查中國(guó)絕經(jīng)后婦女生殖因素與骨質(zhì)疏松癥之間相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1研究人口

本研究納入2015年1月至2018年12月期間在我院進(jìn)行骨密度檢測(cè)的絕經(jīng)后女性作為研究對(duì)象，該研究包括3個(gè)部分：健康訪談?wù){(diào)查，營(yíng)養(yǎng)調(diào)查和健康檢查調(diào)查。通過家庭訪談和在移動(dòng)考試中心進(jìn)行的直接標(biāo)準(zhǔn)化體檢來收集數(shù)據(jù)。在參與調(diào)查的人中，有829名年齡為50～75歲的女性，月經(jīng)停止超過1年。絕經(jīng)后婦女被定義為45歲以上并已經(jīng)絕經(jīng)的女性341名。排除標(biāo)準(zhǔn)：大于70的女性、行子宮切除術(shù)、患有骨代謝的慢性疾病、終末期腎病、甲狀腺疾病和癌癥，沒有關(guān)于骨密度(BMD)或股骨頸或腰椎T評(píng)分的信息。最終，253名絕經(jīng)后婦女參加了本研究。

1.2檢測(cè)指標(biāo)

所有參與者都接受了全面的身體檢查。記錄年齡、體重、身高、吸煙和飲酒史，運(yùn)動(dòng)、食物和營(yíng)養(yǎng)攝入量。年齡以歲為單位表示。目前吸煙者被定義為在過去12個(gè)月內(nèi)每天至少吸過1支香煙的吸煙者。飲酒史分為兩類，取決于參與者是否有過去12個(gè)月的飲酒史。根據(jù)國(guó)際體育活動(dòng)問卷短篇評(píng)分協(xié)議[8]，體育活動(dòng)水平分為3類：低、中、高。24 h膳食回憶方法用于收集參與者消費(fèi)的食物數(shù)據(jù)。根據(jù)每種食物的消耗量計(jì)算能量和鈣攝入量。收集有關(guān)生殖因素的信息，包括初潮年齡和絕經(jīng)年齡、首次分娩年齡、懷孕總數(shù)、母乳喂養(yǎng)史、口服避孕藥(OCs)的使用和使用激素治療(HT)的情況。使用OC或HT的歷史被定義為使用這些藥物中的任何一種至少1個(gè)月。根據(jù)第一次分娩的年齡將參與者分為3組：≤23、24～29和≥30歲。這些年齡組是根據(jù)是否是最佳生育年齡段分布來確定的。還計(jì)算了從月經(jīng)初潮到第一次分娩的持續(xù)時(shí)間以及自絕經(jīng)開始以來經(jīng)過的時(shí)間。對(duì)于那些有母乳喂養(yǎng)史的人，確定了母乳喂養(yǎng)的總持續(xù)時(shí)間。

在調(diào)查期間收集所有受試者的血液樣品用于生化分析。在禁食過夜后的早晨收集血樣。使用COBAS自動(dòng)分析儀(Roche Diagnostics，West Sussex，UK；測(cè)定內(nèi)和測(cè)定間變異系數(shù)分別為<8%，<10%)，通過電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法測(cè)量血清25-羥基維生素D水平。所有檢測(cè)指標(biāo)均在醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行。測(cè)量身高和體重并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)。使用雙能X射線吸收測(cè)定法(DXA；DISCOVERY-W；HOLOGIC Inc.，Santa Clara，CA)測(cè)量股骨頸、腰椎L1-L4的BMD。T評(píng)分用于分析BMD數(shù)據(jù)。使用世界衛(wèi)生組織T評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥的診斷；骨質(zhì)疏松癥為股骨頸或腰椎的T評(píng)分低于-2.5。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

檢查數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性，連續(xù)變量使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量使用數(shù)字和百分比表示。使用正態(tài)分布連續(xù)變量的Studentt檢驗(yàn)比較骨質(zhì)疏松癥組和非骨質(zhì)疏松癥組之間的基線特征，并使用卡方檢驗(yàn)用于正態(tài)分布的分類變量。進(jìn)行二元Logistic回歸分析以研究哪些生殖因素影響絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展?；谀Ｐ偷臄M合優(yōu)度和因子的多重共線性制作邏輯模型。Logistic模型中包含的因素是通過數(shù)據(jù)的單變量分析和先前建立的骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)因素來選擇的。如果變量在單變量分析中達(dá)到P<0.10，則包含在模型中。如果P值不符合標(biāo)準(zhǔn)，但是之前確定的風(fēng)險(xiǎn)因素，則將其也包括在模型中。P<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究人群的特征如表1所示。正如預(yù)期的那樣，骨質(zhì)疏松癥(股骨頸：0.56 g/cm2；腰椎：0.67 g/cm2)與非骨質(zhì)疏松癥組(股骨頸：0.68 g/cm2；腰椎：0.88 g/cm2)的平均BMD差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均<0.0001)。此外，骨質(zhì)疏松癥組和非骨質(zhì)疏松癥組比較，年齡較高(62.9歲 vs 58.6歲；P<0.0001)，BMI較低(23.61 kg/m2vs 24.47 kg/m2；P<0.0001)，每日鈣攝入量較低(397.50 mg vs 456.66 mg；P<0.0001)比。兩組均觀察到維生素D缺乏(18.52 ng/mL vs 18.84 ng/mL；P=0.073)；兩組之間的運(yùn)動(dòng)和吸煙史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在骨質(zhì)疏松組中，股骨頸和腰椎骨密度達(dá)到骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)比例分別為50.19%和95.11%；在30.43%的參與者中兩個(gè)部位均觀察到骨質(zhì)疏松。

參與者的生殖因素見表2。與非骨質(zhì)疏松癥組相比，骨質(zhì)疏松癥組月經(jīng)初潮的平均年齡較大(16.2歲vs 15.7歲；P<0.0001)。兩組在絕經(jīng)期平均年齡(50.7歲vs 50.8歲；P=0.389)，妊娠率(5.69% vs 5.58%；P=0.792)和首次分娩年齡(24.0歲vs 24.2歲；P=0.207)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，骨質(zhì)疏松癥組的口服避孕藥使用率(21.9% vs 26.7%；P=0.017)和激素使用率(12.7% vs 21.7%；P<0.0001)顯著降低。

接下來創(chuàng)建包括在單變量分析中識(shí)別的因子和先前已知的風(fēng)險(xiǎn)因子的邏輯模型。結(jié)合多種因素的潛在影響對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展，結(jié)果顯示絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)在首次分娩時(shí)年齡較小時(shí)顯著增加(表3)。然而，根據(jù)可能的危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整，首次分娩時(shí)年齡在24至29歲之間的人群中，首次分娩時(shí)的年齡對(duì)骨質(zhì)疏松癥的影響較大(優(yōu)勢(shì)比，2.124；95%置信區(qū)間，1.096～ 4.113；P=0.026)。

表1 研究參與者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of study participants

表2 研究人群的生殖特征Table 2 Reproductive characteristics of the study population

表3 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)因素的調(diào)整比值比Table 3 Adjusted odds ratios of risk factors of postmenopausal osteoporosis

3 討論

本研究表明較低的BMI，較低的鈣攝入量，較早的更年期和較晚的月經(jīng)初潮會(huì)增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，而口服避孕藥和激素替代治療的使用與骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。此外，首次分娩時(shí)的年齡與骨質(zhì)疏松癥之間存在顯著關(guān)系，盡管首次分娩時(shí)的平均年齡在骨質(zhì)疏松癥和非骨質(zhì)疏松癥組之間是相當(dāng)?shù)?。在本研究中，絕經(jīng)后婦女會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的一些風(fēng)險(xiǎn)因素，例如較低的BMI，較低的鈣攝入量，較早的絕經(jīng)期和較低的月經(jīng)初潮。 此外，首次分娩時(shí)的年齡是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

與之前的研究[9-10]相比，我們研究發(fā)現(xiàn)的特異性是，對(duì)于那些在24歲時(shí)首次分娩而不是在青春期的人來說，骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。之前的一些研究評(píng)估了首次妊娠時(shí)的年齡與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系，兩項(xiàng)研究調(diào)查了青少年期間的懷孕是否會(huì)影響未來的骨質(zhì)流失[11]。兩項(xiàng)研究都表明青少年懷孕似乎既不會(huì)影響骨質(zhì)流失，也不會(huì)影響未來的骨質(zhì)疏松癥患病率；此外，他們還提出懷孕導(dǎo)致可逆性骨質(zhì)流失，這在哺乳后得到補(bǔ)償。然而，尚未確定首次懷孕的年齡是否會(huì)影響絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的未來發(fā)展。在一項(xiàng)橫斷面研究中，青春期妊娠史似乎顯著增加了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)[7]。然而，在絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的另一項(xiàng)橫斷面研究報(bào)告顯示，母乳喂養(yǎng)的婦女的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率顯著降低[9]。

研究之間的差異可以用骨量積累來解釋[12]。在青少年期間，骨量以很大的速度累積[13]。然而，骨量在較晚的年齡達(dá)到頂峰，即在20歲末期到30歲早期[14]。根據(jù)骨量獲取的時(shí)期，可以假設(shè)在骨的快速積累期間，考慮到在懷孕后骨量的恢復(fù)，骨量的損失有時(shí)間恢復(fù)。然而，在目前的研究中，30歲妊娠時(shí)，骨量的維持期，骨量的中斷似乎并未影響未來的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)。一般認(rèn)為，懷孕不會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)楣橇吭诜置浜蟮玫搅搜a(bǔ)償[5]。分娩后的補(bǔ)償可能足以維持骨量，因?yàn)樗恍枰黾庸橇?，而是保持骨量。在我們的研究中，首次?4歲時(shí)分娩的女性患絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。

在我們的研究中，按年齡分組的第一次分娩時(shí)，選擇23歲來代表女性骨量的快速累積階段，24～29歲代表峰值骨量達(dá)到前的緩慢累積階段，而30歲代表維持階段。我們的研究結(jié)果顯示，24～29歲年齡組絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，從而證實(shí)了這一假設(shè)。與之前的研究結(jié)果相反，我們的研究結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)和目前的吸煙狀況與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥無顯著相關(guān)性。這可能是因?yàn)樵谘芯恐袥]有評(píng)估吸煙史。此外，參與者活動(dòng)水平通過主觀活動(dòng)強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估，并未指定所進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)類型。盡管關(guān)于月經(jīng)初潮年齡與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議[4]，但在我們的研究中似乎具有臨界意義。此外，血清維生素D水平與骨質(zhì)疏松癥無關(guān)；這可能是因?yàn)樵诠琴|(zhì)疏松癥和非骨質(zhì)疏松癥組中維生素D缺乏程度相當(dāng)，因?yàn)榫S生素D缺乏癥的患病率很高[15]。

本研究的局限之一是回顧性研究。此外，大多數(shù)數(shù)據(jù)來自基于記憶回憶的問卷調(diào)查。雖然已知母乳喂養(yǎng)史是骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素，但由于缺失數(shù)據(jù)，無法在分析中包括母乳喂養(yǎng)史或持續(xù)時(shí)間。以前的母乳喂養(yǎng)史和骨質(zhì)疏松癥應(yīng)該進(jìn)一步研究，盡管我們不能包括在目前的研究中。由于首次分娩時(shí)的年齡可能是一個(gè)社會(huì)條件因素，因此該因素的影響可能很難解釋。因此，調(diào)整年齡可能會(huì)消除首次較小年齡懷孕的影響(<23歲)。同樣，參與者的首次懷孕較大年齡為30歲，參與者相對(duì)較少。需要進(jìn)一步研究來確認(rèn)骨量增加中斷與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系。

總之，生育因素，包括月經(jīng)初潮、更年期、懷孕和激素的使用，是絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。特別是，首次分娩的年齡可能通過中斷峰值骨量的獲取而影響未來骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展。這也強(qiáng)調(diào)了在具有上述風(fēng)險(xiǎn)因素的女性中考慮使用HT的必要性，并且要解決這些女性骨質(zhì)流失的問題，例如維生素D補(bǔ)充劑或生產(chǎn)期間的運(yùn)動(dòng)。