含硼替佐米化療的兩種方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤療效及對(duì)患者總生存期和毒副反應(yīng)的影響

張?zhí)扃?，?yáng) 梅，吳秋慧，陳春平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 成都 610041)

多發(fā)性骨髓瘤是一種起源于骨髓漿細(xì)胞的惡性腫瘤，其病理特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈過度生成，且常伴有多發(fā)性溶骨損害、高鈣血癥、腎臟損傷等[1，2]。隨著對(duì)多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病機(jī)制研究的深入，新型靶向藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米被廣泛應(yīng)用于臨床，并取得較好療效[3，4]。本研究比較含硼替佐米化療的兩種方案療效及對(duì)患者生存期和毒副反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年1月至2016年1月我院收治的初治多發(fā)性骨髓瘤患者107例，納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2013年修訂)》[5]中多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為初發(fā)未治患者；同意使用含硼替佐米的化療方案；年齡18～80歲；依從性好；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎功能不全者；本研究化療藥物禁忌者；重要器官功能障礙；合并其他惡性腫瘤；既往相關(guān)化療治療史；嚴(yán)重感染；先天性免疫疾病；妊娠、哺乳期女性。其中75例行BCD方案化療(BCD組，硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)，32例行BAD化療方案(BAD組，硼替佐米+阿霉素+地塞米松)。BCD組年齡35～78歲[(55.73±14.26)歲]；男46例，女29例；免疫球蛋白(Ig)分型：IgG型35例，IgA型18例，IgD型 7例，輕鏈型15例；Durie-Salmon(D-S)分期：1A期5例，2A期7例，3A期52例，3B期11例。BAD組年齡33～80歲[(57.43±14.81)歲]；男21例，女11例；Ig分型：IgG型19例，IgA型7例，IgD型 2例，輕鏈型4例；D-S分期：1A期2例，2A期4例，3A期22例，3B期4例。兩組年齡、性別、Ig分型及D-S分期資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2 治療方法BCD組：于治療第1、4、8、11 d給予硼替佐米(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120055，規(guī)格3.5 mg)靜脈推注，劑量1～1.3 mg/(m2·d)；于治療第1、2、3、4 d給予環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H32020857，規(guī)格0.2 g)靜脈滴注，劑量200 mg/(m2·d)；于治療第1～2、4～5、8～9、11～12 d給予地塞米松磷酸鈉(天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H42020019)靜脈滴注，20 mg/d。BAD組：于治療第1、4、8、11 d給予硼替佐米靜脈推注，劑量1～1.3 mg/(m2·d)；于治療第1、2、3、4 d給予鹽酸表阿霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990280)靜脈滴注，劑量10 mg/(m2·d)；于治療第1～2、4～5、8～9、11～12 d給予地塞米松靜脈滴注，20 mg/d。所有患者均完成2～4個(gè)療程，且均口服沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129)100 mg/d，作為維持治療；若患者在化療過程中出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)暫停推遲甚至終止化療。

1.3 觀察指標(biāo)①療效評(píng)價(jià)：參照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2013年修訂)》中臨床效果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[5]，分為完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展，治療有效率=(完全緩解例數(shù)+非常好的部分緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng)：參照美國(guó)國(guó)立癌癥腫瘤研究所制定常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[6](NCI-CTCAE)，詳細(xì)記錄患者出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)，如頭暈、乏力、惡心、嘔吐、四肢麻木及水腫等，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。③Karnofsky(KPS)評(píng)分：于患者開始化療前1 d及治療結(jié)束時(shí)，采用KPS評(píng)分[7]評(píng)價(jià)患者生存質(zhì)量，分值0～100分，分值越高表明健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的副作用，從而接受徹底治療。④隨訪至2019年1月31日，以復(fù)查、電話形式，觀察患者無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)；PFS是指患者從開始治療到疾病出現(xiàn)進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡、隨訪結(jié)束或失訪的時(shí)間，OS是指患者從開始治療到死亡、隨訪結(jié)束或失訪的時(shí)間[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩兩比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用卡方檢驗(yàn)；釆用Kaplan-Meier生存函數(shù)描述患者生存數(shù)據(jù)，采用Log-rankχ2進(jìn)行組間比較。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較BAD組治療總有效率顯著高于BCD組(χ2=3.982，P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 兩組不良反應(yīng)比較兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

2.3 兩組KPS評(píng)分比較治療前，兩組KPS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療后，BAD組KPS評(píng)分顯著高于BCD組(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組KPS評(píng)分比較 (分)

2.4 兩組生存情況比較隨訪至2019年1月31日，BCD組3年無進(jìn)展生存率為21.33%(16/75)，中位PFS為12.6個(gè)月；3年總生存率為77.33%(58/75)。BAD組3年無進(jìn)展生存率為37.50%(12/32)，中位PFS為19.2個(gè)月；3年總生存率為81.25%(26/32)。兩組3年無進(jìn)展生存率和總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=2.051，P= 0.152；Log-rankχ2=0.212，P= 0.646)。見圖1。

圖1 兩組生存情況比較 a：PFS；b：OS

3 討論

近幾年，臨床研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米在初發(fā)未治多發(fā)性骨髓瘤中有良好的療效，且其不良反應(yīng)較傳統(tǒng)化療方式少[9]。硼替佐米具體作用途徑主要有：①調(diào)控細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，引起腫瘤細(xì)胞凋亡；②抑制腫瘤細(xì)胞生存相關(guān)信號(hào)通路，如NF-κB途徑；③阻礙血管新生相關(guān)蛋白因子的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和侵襲[10]。沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可通過抑制成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，最終抑制腫瘤新生血管的形成[11]。據(jù)報(bào)道，沙利度胺聯(lián)合地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤的治療有較好效果[12]。環(huán)磷酰胺和阿霉素是治療多發(fā)性骨髓瘤的傳統(tǒng)化療藥物，均屬于周期非特異性藥物。環(huán)磷酰胺是目前廣泛應(yīng)用的抗癌藥物，多用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病等；主要通過抑制細(xì)胞周期中DNA的合成而起到抗癌作用。阿霉素主要作用于細(xì)胞核，抗癌機(jī)制可能是通過與DNA結(jié)合，抑制核酸物質(zhì)的合成和細(xì)胞有絲分裂過程。

本研究在硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺的基礎(chǔ)上，分別加入環(huán)磷酰胺和阿霉素，分別組成化療方案BCD(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)，BAD化療方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)，107例患者中75例患者接受BCD方案，32例接受BAD方案。BAD組患者治療總有效率為96.88%，顯著高于BCD組，提示BAD治療初治多發(fā)性骨髓瘤療效優(yōu)于BCD。同時(shí)，BAD組患者治療后KPS評(píng)分顯著高于BCD組，表明BAD化療方案能更有效提高患者生活質(zhì)量。

Chen等[13]研究顯示，硼替佐米治療的不良反應(yīng)主要有周圍神經(jīng)病變、血液系統(tǒng)損傷、感染及消化系統(tǒng)損傷等。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)2～4個(gè)療程治療，兩組患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，且對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。不良反應(yīng)可分為血液系統(tǒng)和非血液不良反應(yīng)，前者臨床表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血，非血液不良反應(yīng)主要有乏力、感染、便秘、腹瀉、胸腹積水、帶狀皰疹及周圍神經(jīng)病變，與Peng等[14]報(bào)道一致。但兩組患者各種不良反應(yīng)發(fā)生率和3年生存情況無顯著差異，但本研究納入病例數(shù)較少，遠(yuǎn)期影響觀察不足，后期需多中心擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，深入分析BCD和BAD對(duì)于初發(fā)未治多發(fā)性骨髓瘤患者的毒副作用。值得注意的是，兩組患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率較高，提示硼替佐米治療過程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)，需要根據(jù)患者疾病情況，及時(shí)調(diào)整化療方案。

綜上所述，BAD方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤療效較好，可有效改善患者生存質(zhì)量，效果優(yōu)于BCD方案；但兩種方案不良反應(yīng)發(fā)生率和對(duì)患者生存期的影響相差無幾，還需要收集遠(yuǎn)期觀察數(shù)據(jù)作進(jìn)一步比較。另外，含硼替佐米化療方案的神經(jīng)毒性作用較大，治療過程中需密切關(guān)注患者病情的變化，適度調(diào)整用藥方案。