胃癌患者術(shù)后化療前后血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)及臨床意義

曾洪偉，舒麗娟，肖毅，廖建

( 1．成都市新都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川成都610500; 2．成都市北新醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川成都610500;3．西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川成都610083)

胃癌早期并無(wú)特異性臨床癥狀，多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，具高病死率的惡性腫瘤疾病，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。當(dāng)前對(duì)進(jìn)展期胃癌患者，術(shù)后鞏固性化療已成為共識(shí)，但在遠(yuǎn)期療效上仍尚有欠缺，多數(shù)患者在數(shù)年內(nèi)死于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。因此，如何有效預(yù)測(cè)化療療效，為臨床治療方案的調(diào)整提供參考依據(jù)，確?；颊弑M可能從治療中獲益十分必要。腫瘤標(biāo)記物是臨床應(yīng)用極為廣泛的輔助診斷、治療計(jì)劃制定、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估參考依據(jù)[3]。血清糖類抗原125(cancer antigen 125，CA125)、癌胚抗原(CarcinoembryonicAntigen，CEA)、組織多肽特異性抗原(tissuepolypeptidespecificantigen，TPS)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokerantin-19-fragment antigen21-1，CYFRA21-1)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)便是臨床應(yīng)用較為廣泛的血清腫瘤標(biāo)記物[4，5]。當(dāng)前研究胃癌腫瘤標(biāo)記物的臨床報(bào)道也并不鮮見，一般認(rèn)為增高的腫瘤標(biāo)記物在化療后下降則提示化療一有效，若無(wú)變化或進(jìn)一步增高則說(shuō)明無(wú)效，多為單純研究化療前、或化療后的腫瘤標(biāo)記物水平[6，7]。本研究分析117例胃癌手術(shù)患者化療前后腫瘤標(biāo)記物表達(dá)，并分析其臨床意義，以期為胃癌手術(shù)患者術(shù)后化療療效預(yù)測(cè)提供更全面參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年4月至2016年6月新都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的75例胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為局部進(jìn)展期胃腺癌(AJCC第七版分期T3～T4期，N+，且M0)；②AJCC手術(shù)病理確診胃癌；②至少完成6個(gè)或以上化療周期；③化療前后分別進(jìn)行血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9檢測(cè)；④臨床資料及隨訪資料完整；⑤知曉研究?jī)?nèi)容并自愿簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并胃癌以外的其他良惡性腫瘤疾??；②未完成規(guī)定的化療周期患者；③預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月。男49例，女26例；年齡37～75歲，中位數(shù)61歲；<60歲32例，≥60歲43例；ECOG評(píng)分0～1分49例，2分26例；TNM分期Ⅱ期30例，Ⅲ期45例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性58例，陰性17例；組織學(xué)分級(jí)G1～G2 32例，G3～G4 43例；原發(fā)腫瘤分布位置：近端胃癌21例、胃體癌13例、胃竇癌37例、全胃癌4例。

1.2 方法所有患者均在標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)(R0、D2)后接受化療，化療方案為XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注3 h，d1；卡培他濱1000 mg/m2，bid，d1～d14；休息7 d；以21 d為一個(gè)化療周期，所有患者均化療6個(gè)周期。另所有患者均給予持續(xù)隨訪，隨訪截止時(shí)間為2019年6月。

1.3 觀察指標(biāo)①血清腫瘤標(biāo)志物：分別于化療前、化療后(6個(gè)化療周期結(jié)束后)采集患者晨間空腹靜脈血，3000 r/min條件下離心15 min，取血清置于-20 ℃冰箱保存，采用雙抗體夾心法(ELISA)檢測(cè)血清CA125、CA19-9水平；電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CEA、TPS、CYFRA21-1。②化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況：不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、血小板減少等血液毒性反應(yīng)，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性反應(yīng)；參照WHO藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)發(fā)生情況。③復(fù)發(fā)與生存分析：統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率，繪制Kaplan-Meier曲線分析無(wú)病生存時(shí)間(入組至出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或因疾病進(jìn)展導(dǎo)致死亡的時(shí)間)。④COX回歸分析血清腫瘤標(biāo)志物與患者生存的關(guān)系；繪制Kaplan-Meier曲線比較不同血清腫瘤標(biāo)記物水平患者的無(wú)病生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；Kaplan-Meier曲線進(jìn)行生存分析，生存率的比較采用Log-Rank檢驗(yàn)；COX回歸分型包括血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)生存的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 75例患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)比較化療后血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9較化療前顯著下降(P< 0.05)，見表1。

2.2 75例患者化療不良反應(yīng)化療期間分別出現(xiàn)56例(74.67%)白細(xì)胞減少、11例(14.67%)血小板減少，但皆為Ⅰ～Ⅱ度，未見Ⅲ度；4例(5.33%)神經(jīng)毒性反應(yīng)，均為Ⅱ度；但未見因不良反應(yīng)而中斷化療患者。

表1 75例患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)比較

2.3 75例患者的復(fù)發(fā)及生存分析隨訪時(shí)間截至2019年6月，為8～53個(gè)月；復(fù)發(fā)率為40.00%(30/75)，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間為36個(gè)月，3年累積無(wú)病生存率為48.20%，見圖1。

圖1 75例胃癌患者的Kaplan-Meier分析

2.4 75例患者的一般臨床資料與生存的COX回歸分析經(jīng)COX回歸分析，一般臨床資料中僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者生存的獨(dú)立影響因素，較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或因疾病進(jìn)展死亡的風(fēng)險(xiǎn)高1.650倍，見表2。

表2 75例患者的一般臨床資料與生存的COX回歸分析

2.5 75例患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)與生存的COX回歸分析經(jīng)COX回歸分析顯示，化療前TPS-陽(yáng)性及化療后CA125陽(yáng)性、CEA-陽(yáng)性、TPS陽(yáng)性是患者生存的獨(dú)立影響因素，化療前TPS-陽(yáng)性及化療后CA125陽(yáng)性、CEA-陽(yáng)性、TPS陽(yáng)性分別是化療前TPS-陰性、化療后CA125陰性、CEA-陰性、TPS陰性患者的2.148倍、2.725倍、0.440倍、2.025倍；而化療前后CYFRA21-1陽(yáng)性、CA19-9陽(yáng)性與生存無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，見表3。

表3 75例患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)與生存的COX回歸分析

3 討論

在我國(guó)，胃癌發(fā)病率、癌因死亡率分別居惡性腫瘤第2位及第3位，是臨床較為常見的、病死率較高惡性腫瘤疾病[8]。因疾病早期無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，其早期診斷率仍處于相對(duì)較低的水平，多數(shù)患者待出現(xiàn)癥狀就診時(shí)已處于晚期。尤其是局部進(jìn)展期胃癌患者，在R0基礎(chǔ)上開展D2淋巴結(jié)清掃術(shù)雖能取得一定生存獲益，但仍舊較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此通常主張術(shù)后化療[9]。而血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9則均是臨床應(yīng)用廣泛的血清腫瘤標(biāo)志物，在腫瘤疾病的臨床診治、預(yù)后評(píng)價(jià)及治療計(jì)劃制定上均發(fā)揮著重要指導(dǎo)價(jià)值。本研究旨在通過(guò)對(duì)胃癌術(shù)后患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的表達(dá)情況及臨床意義分析，進(jìn)一步補(bǔ)充及完善上述血清腫瘤標(biāo)志物在胃癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值。研究顯示，化療后血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9較化療前顯著下降，這與鄧峰等[10]的報(bào)道結(jié)論相似。且化療期間不良反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ度，未見Ⅲ度，也未見因不良反應(yīng)而中斷化療患者，由此也可見，對(duì)局部進(jìn)展期胃癌患者在接受D2標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)后開展化療安全性良好。而經(jīng)隨訪也可見，75例患者復(fù)發(fā)率為40.00%，中位無(wú)病生存時(shí)間為36個(gè)月，3年累積無(wú)病生存率為48.20%，高于余嘉文等[11]報(bào)道的28.2%，但其樣本量?jī)H為27例。而經(jīng)COX回歸分析顯示，化療前TPS陽(yáng)性及化療后CA125陽(yáng)性、CEA陽(yáng)性、TPS陽(yáng)性是患者生存的獨(dú)立影響因素，化療前TPS陽(yáng)性及化療后CA125陽(yáng)性、CEA陽(yáng)性、TPS陽(yáng)性分別是化療前TPS陰性、化療后CA125陰性、CEA陰性、TPS陰性患者的2.148倍、2.725倍、0.440倍、2.025倍；而化療前后CYFRA21-1陽(yáng)性、CA19-9陽(yáng)性與生存無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。

其中TPS與胃癌患者組織學(xué)分化程度、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系已然明確，這在劉瑩等[12]的報(bào)道中也有體現(xiàn)。彭淑梅等[13]也報(bào)道TPS陽(yáng)性患者的平均生存時(shí)間顯著高于TPS陰性患者[(29.61±5.14)月vs(64.31±8.14)月]，這與本研究相似，但其TPS為診斷時(shí)TPS水平。CA125則主要分布于胸腔、腹膜、心包膜的間皮細(xì)胞和輸卵管，子宮內(nèi)膜、子宮頸內(nèi)膜的上皮細(xì)胞，其升高多因腹膜炎癥反應(yīng)或轉(zhuǎn)移癌。周鵬等[14]也報(bào)道，CA125是胃癌患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[HR 2.049(1.355～2.873)]，但其CA125檢測(cè)時(shí)間同樣為初診胃癌時(shí)。CEA則來(lái)源于胃腸道的腫瘤，既往研究報(bào)道，CEA可隨著腫瘤臨床分期的增加而增加，且雖來(lái)源于胃腸腫瘤，但胃腸疾病、肝臟炎癥也均可能引起CEA升高，因此作為胃癌的診斷或篩查指標(biāo)，其效能不佳。但有研究報(bào)道，CEA高水平預(yù)示著疾病進(jìn)展。如高作文等[15]便報(bào)道，DC-CIK細(xì)胞免疫治療前CEA、CA19-9與胃癌患者預(yù)后密切，但本研究中無(wú)論是化療前CA19-9或是化療后CA19-9，均與胃癌術(shù)后化療患者無(wú)病生存無(wú)顯著關(guān)系，且僅化療后CEA與胃癌術(shù)后化療患者無(wú)病生存相關(guān)，化療后CEA陽(yáng)性患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或因疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)是CEA陰性患者的2.725倍。分析造成差異的原因或與研究對(duì)象個(gè)體差異有關(guān)。

未進(jìn)一步明確年齡、性別等混雜因素對(duì)胃癌術(shù)后化療患者無(wú)病生存的影響，本研究也將性別、年齡、EOCG評(píng)分、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等指標(biāo)納入COX回歸模型，結(jié)果顯示中僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者生存的獨(dú)立影響因素，較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或因疾病進(jìn)展死亡的風(fēng)險(xiǎn)高1.650倍。這與鄧靖宇等[16]的報(bào)道結(jié)論相似。但本研究也存在一定局限性，如樣本數(shù)量小，且因不同研究報(bào)道的血清腫瘤標(biāo)志物采集時(shí)間、治療方案等存在差異，因此，筆者認(rèn)為血清腫瘤標(biāo)志物在胃癌手術(shù)患者化療前后的水平及其臨床意義仍有待更大樣本量研究持續(xù)補(bǔ)充及完善。