地屈孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征及對(duì)糖脂代謝、性激素及肥胖指標(biāo)的影響

馬景卉，羅 娟，祝 潤(rùn)，許麗麗

(1.四川省眉山市彭山區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 眉山 620860 ；2.成都市武侯區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 成都 610041)

多囊卵巢綜合征(PCOS)發(fā)病機(jī)制尚不明確，文獻(xiàn)顯示，肥胖、糖脂代謝異常與PCOS關(guān)系密切，減輕體重，改善糖脂代謝水平有助于PCOS患者的治療[1～3]。地屈孕酮可直接補(bǔ)充孕酮，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，糾正性激素紊亂，改善卵巢功能。盡管地屈孕酮可促進(jìn)PCOS患者轉(zhuǎn)歸，但對(duì)于合并肥胖、糖脂代謝異常的患者卻療效不佳[4]。我院將地屈孕酮、二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用于PCOS的臨床治療，在評(píng)價(jià)其療效的同時(shí)探討對(duì)患者糖脂代謝、性激素及肥胖指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015年1月至2018年12月到我院就診的PCOS患者106例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[5]中PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)者；男方精液正常，有生育需求者；知情同意；30天內(nèi)未使用激素類(lèi)、影響糖脂代謝類(lèi)藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究藥物過(guò)敏者；其他不孕、內(nèi)分泌疾病及感染性疾病者；器質(zhì)性疾病者；肝腎功能異常者；免疫機(jī)制異常者；依從性差者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將106例PCOS患者分為試驗(yàn)組與對(duì)照組各53例，兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法對(duì)照組給予地屈孕酮治療，于月經(jīng)周期第5 d開(kāi)始給予地屈孕酮口服，1次/天，10 mg/次，連續(xù)給藥21 d。試驗(yàn)組給予地屈孕酮+二甲雙胍治療，地屈孕酮同對(duì)照組，二甲雙胍口服，3次/天，0.5 g/次。兩組均治療6個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)觀察兩組治療前后血清性激素：睪酮(T)、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)；血清肥胖指標(biāo)：血清瘦素(LEP)、內(nèi)脂素(VF)及腰臀比、體重指數(shù)(BMI)；血糖代謝指標(biāo)：空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FPG)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；血脂代謝指標(biāo)：甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。隨訪治療后6個(gè)月內(nèi)妊娠情況。以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)性激素、FINS水平，性激素檢測(cè)時(shí)間為治療前后月經(jīng)第2～5 d；以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)LEP、VF水平；以葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FPG；以全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血脂代謝指標(biāo)。HOMA-IR=(FINS·FPG)/22.5。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]顯效：T、E2、LH、FSH等性激素恢復(fù)正常，多毛、脫發(fā)、痤瘡及月經(jīng)紊亂等臨床癥狀顯著改善；有效：T、E2、LH、FSH等性激素及多毛、脫發(fā)、痤瘡及月經(jīng)紊亂等臨床癥狀改善；無(wú)效：T、E2、LH、FSH等性激素及多毛、脫發(fā)、痤瘡及月經(jīng)紊亂等臨床癥狀無(wú)改善或加重?？傆行?顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素水平比較治療前，兩組血清T、E2、LH、FSH水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療后，兩組血清T、E2、LH、FSH水平均降低(P< 0.05)，且試驗(yàn)組血清T、E2、LH、FSH水平低于對(duì)照組(P< 0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組性激素水平比較

a與治療前比較，P< 0.05

2.2 兩組肥胖指標(biāo)比較治療前，兩組血清LEP、VF水平及腰臀比、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P> 0.05)；治療后，兩組血清LEP、VF水平及腰臀比、BMI均降低(P< 0.05)，且試驗(yàn)組血清LEP、VF水平及腰臀比、BMI低于對(duì)照組(P< 0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 兩組血糖代謝指標(biāo)比較治療前，兩組血清FINS、FPG、HOMA-IR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療后，兩組FINS、FPG、HOMA-IR均降低(P< 0.05)，且試驗(yàn)組FINS、FPG、HOMA-IR低于對(duì)照組(P< 0.05)。見(jiàn)表4。

表3 兩組肥胖指標(biāo)比較

a與治療前比較，P< 0.05

表4 兩組血糖代謝指標(biāo)比較

a與治療前比較，P< 0.05

2.4 兩組血脂代謝指標(biāo)比較治療前，兩組血清TG、TC、HDL-C、LDL-C差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療后，兩組血清TG、TC水平均降低，HDL-C、LDL-C均升高(P< 0.05)，且試驗(yàn)組血清TG、TC低于對(duì)照組，HDL-C、LDL-C高于對(duì)照組(P< 0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組血脂代謝指標(biāo)比較

a與治療前比較，P< 0.05

2.5 兩組臨床療效及妊娠情況比較試驗(yàn)組總有效率(88.68%)高于對(duì)照組(69.81%)(χ2=5.6818，P< 0.05)；試驗(yàn)組治療后6個(gè)月內(nèi)妊娠率64.15%(34/53)高于對(duì)照組37.74%(20/53)(χ2=7.3291，P< 0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組臨床療效比較[n(%)]

3 討論

糖脂代謝異常是導(dǎo)致PCOS的重要因素，PCOS患者機(jī)體普遍存在糖脂代謝異常[6]。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞可經(jīng)生成微小RNA路徑調(diào)控糖脂代謝基因，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能異常改變[7]。研究證明，高血糖可經(jīng)影響磷脂酰肌醇-激酶路徑，抑制胰島素受體酪氨酸磷酸化，進(jìn)而干預(yù)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制攝取葡萄糖及其磷酸化，抑制合成糖原，引發(fā)胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[8]。高血糖還經(jīng)可激活細(xì)胞己糖胺通道導(dǎo)致IR[9]。高血脂可經(jīng)抑制葡萄糖運(yùn)輸、分解及抑制胰島素功能導(dǎo)致IR[10]。IR可導(dǎo)致β細(xì)胞負(fù)荷增加，導(dǎo)致其衰竭。糖脂代謝異常可使高血糖、高血脂相互作用，加重胰島β細(xì)胞損傷，導(dǎo)致IR[11]。

研究證明，IR可導(dǎo)致糖耐量異常，誘發(fā)肥胖、排卵障礙及雄性激素異常分泌[12]。IR可促進(jìn)卵巢基底膜厚度增加，阻斷卵泡刺激素對(duì)卵泡的刺激效應(yīng)，抑制顆粒細(xì)胞增殖、分化，致使卵泡異常堆積，使優(yōu)勢(shì)卵泡喪失優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致不孕[13，14]。此外，IR導(dǎo)致的胰島素代償性分泌可促進(jìn)黃體生成素對(duì)卵巢的影響，促進(jìn)卵巢分泌雄激素，導(dǎo)致高雄激素血癥。而雄激素可促進(jìn)肝臟表達(dá)脂肪酶，干預(yù)脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致PCOS患者肥胖，引發(fā)惡性循環(huán)[15]。

地屈孕酮結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性孕酮相似，可有效調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，保護(hù)子宮內(nèi)膜，促進(jìn)子宮內(nèi)膜維持分泌相，改善性激素水平，抑制母體免疫反應(yīng)，維持妊娠正常進(jìn)行[16]。二甲雙胍屬于胰島素增敏劑的一種，可提高胰島素敏感性，較為適合IR、糖耐量異常及肥胖患者的臨床治療。二甲雙胍可在抑制糖類(lèi)吸收的同時(shí)減少肝糖原合成，促進(jìn)糖類(lèi)物質(zhì)代謝，緩解HI及IR[17]。二甲雙胍可經(jīng)提高AMPK活性參與糖代謝的路徑糾正脂質(zhì)代謝紊亂，抑制肝細(xì)胞合成脂質(zhì)，清除肝細(xì)胞脂質(zhì)，降低血脂水平[18]。二甲雙胍可直接作用于卵泡細(xì)胞膜，抑制其分泌雄激素，糾正雄激素失衡，緩解IR[19]。二甲雙胍可抑制卵巢細(xì)胞羥化酶活性，促進(jìn)合成性激素結(jié)合蛋白，抑制睪酮分泌，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)正常[20]。二甲雙胍還可經(jīng)干預(yù)合成類(lèi)固醇路徑糾正POCS患者性激素分泌異常[21]。在本研究中，通過(guò)將兩種藥物聯(lián)合使用可產(chǎn)生一定協(xié)同作用，不僅能夠在糾正血糖異常、改善肥胖指標(biāo)、提高胰島素敏感性方面產(chǎn)生顯著應(yīng)用效果，還將對(duì)患者性激素、雄激素血癥的改善及經(jīng)期恢復(fù)等形成良好的促進(jìn)作用，有利于幫助其解決不孕問(wèn)題，同時(shí)提高成功受孕率，治療后試驗(yàn)組各觀察指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明試驗(yàn)組療法較對(duì)照組具有明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上，地屈孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療POCS可糾正糖脂代謝紊亂，緩解IR，改善血糖、血脂及性激素水平，總有效率、妊娠率高，可推薦于POCS的臨床治療。