膳食纖維和腸道微生物及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

王津，劉爽，鄒妍，馬慧，王碩

（南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院天津市食品科學(xué)與健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300350）

人類胃腸道定植著數(shù)以百萬計(jì)的微生物，其基因組包含比人類多100倍[1]。腸道微生物和人類健康的相互關(guān)系越來越受到研究者的重視。腸道不僅是消化的重要場所，而且是維持正常免疫反應(yīng)不可或缺的免疫器官[2]。然而，腸道微生物被認(rèn)為是另一個(gè)人類重要的“微生物器官”，與系統(tǒng)免疫，營養(yǎng)代謝和重要的生理功能相關(guān)聯(lián)[3]。腸道微生物已被報(bào)道與許多疾病相關(guān)，包括肥胖，糖尿病，高血壓，癌癥，過敏和精神性疾病等。健康成年人腸道微生物主要由6個(gè)門組成：厚壁菌門（Firmicutes），擬桿菌門（Bacteroidetes），放線菌門（Actinobacteria），變形菌門（Proteobacteria），疣微菌門（Verrucomicrobia）和梭桿菌門（Fusobacteria）[4]。厚壁菌門和擬桿菌門幾乎占到了總腸道微生物的90%，而其余僅占2%～10%。

膳食纖維被定義為不易消化碳水化合物和木質(zhì)素的總和[5]。膳食纖維不被人體的酶消化，因而直接到達(dá)大腸發(fā)酵。據(jù)報(bào)道，膳食纖維可促進(jìn)腸道有益菌生長和抑制有害菌增殖，幫助維持人體腸道菌群平衡[6]。膳食纖維在大腸發(fā)酵的主要產(chǎn)物是短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）包括，乙酸、丙酸和丁酸等[7]。本篇綜述的目的是為了闡明膳食纖維如何對腸道微生物和疾病的影響關(guān)系。本文總結(jié)了膳食纖維的定義和分類，以及膳食纖維如何影響腸道微生物和相關(guān)疾病。

1 膳食纖維定義和分類

膳食纖維最初定義為植物細(xì)胞壁的難消化成分[5]。2009年國際食品法典委員會(huì)定義為可食用的碳水化合物聚合物，包含3個(gè)或更多單體單元，不能被內(nèi)源消化酶水解，不能在小腸吸收[8]。膳食纖維包括非淀粉多糖（單體單元≥10），抗性淀粉（單體單元≥10）和抗性低聚糖（單體單元3～9）[9]。木質(zhì)素和非碳水化合物聚合體，它們形成骨架結(jié)合到植物細(xì)胞壁的纖維素上，也被稱作為膳食纖維[6]。非淀粉多糖包括纖維素、半纖維素、果膠、樹膠、β-葡聚糖等?？剐缘矸塾?種類型，包括物理包埋淀粉（RS1）、抗消化顆粒淀粉（RS2）、老化淀粉（RS3）、化學(xué)改性淀粉（RS4）和淀粉脂質(zhì)復(fù)合物（RS5）?？剐缘途厶侵饕ǖ途酃牵╢ructooligosaccharides，F(xiàn)OS）和低聚半乳糖（galactooligosaccharides，GOS）等。根據(jù)在水中溶解性，膳食纖維可分為可溶性膳食纖維和不可溶性膳食纖維。可溶性膳食纖維包括果膠、菊粉、半纖維素等。而不可溶性膳食纖維包括纖維素和木質(zhì)素等。根據(jù)黏稠性，膳食纖維可分為黏性的膳食纖維和非黏性的膳食纖維。膳食纖維可促進(jìn)人體健康的每日推薦劑量為成年女人25 g和成年男人38 g[10]。

2 膳食纖維對腸道微生物的作用

由于“組學(xué)”技術(shù)的發(fā)展，越來越多有價(jià)值的關(guān)于膳食纖維對于腸道菌群和多樣性的研究結(jié)果被報(bào)道。膳食纖維對腸道微生物的研究主要集中于人群干預(yù)實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（鼠和豬）和體外模擬腸道發(fā)酵實(shí)驗(yàn)。膳食纖維對腸道微生物的影響見表1。

表1 膳食纖維對腸道微生物的影響研究Table 1 Effect of dietary fiber on gut microbiota

基于人群干預(yù)實(shí)驗(yàn)，一個(gè)比較性研究分析歐洲和非洲兒童腸道菌群的差異性[11]。16S rDNA焦磷酸測序分析發(fā)現(xiàn)非洲兒童攝食更多富含膳食纖維的食物提高腸道中擬桿菌門（Bacteroidetes）的數(shù)量，尤其普雷沃氏菌屬（Prevotella）和Xylanibacter，它們能利用纖維素和木聚糖，同時(shí)降低腸道中腸桿菌科（Enterobacteriaceae）的數(shù)量。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）分析表明食用豌豆膳食纖維和低聚果糖可明顯提高腸道丁酸鹽產(chǎn)生菌的數(shù)目，包括普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和羅斯氏菌（Roseburia）[12]。實(shí)時(shí)定量基因擴(kuò)增熒光檢測系統(tǒng)（real-time quantitative polymerase chain reaction detecting system，qPCR）和變性梯度凝膠電泳法（denaturing gradinent electrophoresis，DGGE）表明RS3可改善肥胖患者的腸道菌群，促進(jìn)腸道中布氏瘤胃球菌（Ruminococcus bromii），Oscillibacter和直腸真桿菌（Eubacterium rectale）[13]。低聚半乳糖可顯著提高腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量[14]。16S rDNA Illumina測序分析表明每天攝入7.5 g龍舌蘭菊粉能顯著提高成年人腸道中Bifidobacteria adolescentis，短雙歧桿菌（Bifidobacteria breve），長雙歧桿菌（Bifidobacteria long-um）和 Bifidobacteria pseudolongum[15]。

基于鼠實(shí)驗(yàn)，實(shí)時(shí)定量基因擴(kuò)增熒光檢測系統(tǒng)分析表明大麥β-葡聚糖可顯著提高腸道中放線菌（Actinobacteria）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）的數(shù)量[16]。16S rDNA Illumina測序分析表明苦瓜粉（38.44%膳食纖維）可顯著提高腸道中疣微菌門（Verrucomicrobia）和丁酸鹽產(chǎn)生菌的數(shù)量（Blautia和Allobaculum）[17]。16S rDNA焦磷酸測序技術(shù)表明麥麩中的可溶性膳食纖維可顯著抑制腸道中厚壁菌門/擬桿菌門的比例[18]，這個(gè)比例與腸道中的能量吸收相關(guān)。16S rDNA焦磷酸測序表明麥麩中的可溶性膳食纖維能顯著提高腸道中阿克曼菌（Akkermansia），擬桿菌（Bacteroides）和瘤胃球菌（Ruminococcus）豐度。FISH分析表明馬鈴薯糊精可顯著增加腸道中乳酸桿菌（Lactobacillus），雙歧桿菌（Bifidobacterium），普雷沃氏菌（Prevotella）和擬桿菌（Bacteroides）的數(shù)量，可顯著降低梭菌屬（Clostridium）[19]。16S rDNA Illumina測序分析表明菊粉和抗性淀粉可增加腸道中擬桿菌門（Bacteroidetes），普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）和瘤胃球菌屬（Ruminococcus）的數(shù)目，減少變形菌門（Proteobacteria）和厚壁菌門（Firmicutes）的數(shù)目[20]。

基于豬實(shí)驗(yàn)，qRT-PCR和DNA指紋圖譜技術(shù)表明，小麥麩可顯著提高腸道中普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii），乳酸桿菌（Lactobacilli）和雙歧桿菌（Bifidobacteria）的數(shù)量，降低腸桿菌科（Enterobacteriaceae）的數(shù)量[21]。16S rDNA Illumina測序表明，燕麥麩可顯著提高育肥豬后腸普雷沃氏菌（Prevotella），Butyricicoccus和Catenibacterium數(shù)量，顯著降低糞球菌屬（Coprococcus）和脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）數(shù)量[22]。

基于體外模擬發(fā)酵實(shí)驗(yàn)，前期培養(yǎng)方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，表明茶葉膳食纖維可顯著增加乳酸菌（Lactobacillus）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）的數(shù)量，而抑制腸桿菌（Enterobacteria），腸球菌（Enterococcus）和產(chǎn)氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）的數(shù)量[23]。qPCR 分析表明，小麥糊精和部分水解的瓜爾豆膠體外可顯著提高乳酸菌（Lactobacillus）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）的數(shù)量[24]。16S rDNA Illumina測序分析表明可溶性膳食纖維的混合物（阿拉伯糖基木聚糖，硫酸軟骨素，半乳甘露聚糖，多聚半乳糖醛酸和木葡聚糖）體外可增加毛螺菌屬（Lachnospira），普雷沃氏菌屬（Prevotella），Parabacteroides和擬桿菌屬（Bacteroides）的相對豐度[25]。

3 膳食纖維對疾病的影響

許多文獻(xiàn)報(bào)道表明膳食纖維可降低某些疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如癌癥，動(dòng)脈粥樣硬化，肥胖和糖尿病等?？偟膩碚f，膳食纖維的健康益處包括血糖控制（血葡萄糖和胰島素敏感性），降低膽固醇水平（總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇），降血壓和降低體重（降低熱量攝取和提高飽腹感）等，膳食纖維對疾病的影響見表2。

3.1 肥胖

肥胖主要是由于長期的能量攝入和代謝的不平衡導(dǎo)致的。膳食纖維被報(bào)道可起到減肥的作用。竹筍膳食纖維被報(bào)道可通過抑制脂肪細(xì)胞的增生而起到減肥的作用[26]。竹筍膳食纖維可完全抑制肝臟中過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα）和微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，Mttp）的表達(dá)。大麥β-葡聚糖可通過降低食欲從而降低體重和白色脂肪組織的脂肪量[16]。大麥β-葡聚糖可顯著增加血清中激素酪酪肽（peptide tyrosine tyrosine，PYY）和胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的水平。PYY是使產(chǎn)生飽腹感的腸道激素，能直接抑制食欲，使大腦中產(chǎn)生飽腹感。而GLP-1也是一個(gè)腸道激素，可提高胰島b細(xì)胞發(fā)育和通過下丘腦提高飽腹感。甘露寡糖通過降低瘦素的轉(zhuǎn)錄水平從而抑制體重和脂肪儲(chǔ)存[27]。甘露寡糖可顯著降低白色脂肪組織的腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和 Toll樣受體 4（toll like receptor 4，TLR4）的 mRNA 表達(dá)水平。肥胖被證明是慢性低度炎癥狀態(tài)。TLR4是革蘭氏陰性菌脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）的受體，在先天固有免疫反應(yīng)中起到重要作用。甘露寡糖降低TNF-α和TLR4水平，表明其可緩解慢點(diǎn)低度炎癥從而起到減肥的作用。

表2 膳食纖維對相關(guān)疾病的影響研究Table 2 Influence of dietary fiber on the disease

3.2 糖尿病

糖尿病的特征為高血糖癥，伴有其他一些典型的特征，包括多食，多飲，多尿和消瘦。相比可消化的碳水化合物，膳食纖維由于其慢消化的特性可明顯降低餐后血糖水平。豌豆膳食纖維能改善葡萄糖不耐受，改善腸道屏障功能，通過提高回腸上皮細(xì)胞黏蛋白Muc1、Muc2、Muc4和閉合蛋白、緊密連接蛋白ZO-1基因mRNA表達(dá)[28]。燕麥β-葡聚糖可通過激活細(xì)胞核受體刺激激素GLP-1分泌從而起到降低空腹血糖和糖化血清蛋白含量[20]。另有一篇報(bào)道膳食纖維混合物（39.9%可溶性膳食纖維和14.5%不可溶性膳食纖維）降低空腹血糖水平和糖基化血紅蛋白（HbA1c）含量，降血糖的機(jī)制可能是通過降低Pck1基因mRNA表達(dá)抑制糖原異生和葡萄糖分泌[30]。

3.3 高脂血癥

膳食纖維降脂是通過降低膽固醇的吸收，以黏性凝膠的形式被捕獲，降低外周乳糜微粒的數(shù)量，因此降低外周膽固醇含量。而且膳食纖維在大腸細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的SCFAs可直接通過門靜脈到達(dá)肝臟器官，阻礙膽固醇合成。提高腸道中丙酸和乙酸的比例可減少膽固醇的合成。體外實(shí)驗(yàn)表明[31]，竹筍殼（56.21%不可溶性膳食纖維和8.67%可溶性膳食纖維）有很強(qiáng)的持水力，膨脹力和結(jié)合膽固醇，脂肪和膽汁酸的能力。竹筍殼能降低總膽固醇（TC），總甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。膳食纖維對膽固醇和脂肪的結(jié)合能力可阻礙消化道脂肪的吸收，而對膽汁酸的結(jié)合能力可加速肝臟將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，從而降低了TC和LDL-C。另有文獻(xiàn)報(bào)道，菊粉和難消化糊精-2可顯著降低TC、TG和LDL-C，明顯改善脂肪變性的程度并降低具有小脂肪滴肝細(xì)胞數(shù)量[32]。

3.4 動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病

流行病學(xué)調(diào)查已經(jīng)發(fā)現(xiàn)地中海飲食富含膳食纖維可預(yù)防心血管疾病發(fā)生[34]。血清中的三甲胺（TMA）和膽堿顯著和動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病相關(guān)。氧化三甲胺（TMAO）是心血管發(fā)病中死亡，中風(fēng)和急性心肌梗死的重要指標(biāo)[35]。血清膽堿水平是懷疑急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和冠心病重要的預(yù)測指標(biāo)[36]。小麥麩中的可溶性膳食纖維可降低體重，腸道pH值和能量攝取，降低血清膽固醇和脂肪的儲(chǔ)存，提高腸道中SCFAs含量[18]。小麥麩可溶性膳食纖維可降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)通過降低TMA和TMAO含量，激活腸上皮細(xì)胞腺苷單磷酸活化蛋白激酶AMPK通路。谷物膳食纖維（燕麥麩和小麥麩）被報(bào)道可通過調(diào)節(jié)NLRP-3炎性小體信號通路顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低TLR4蛋白水平和大動(dòng)脈組織的髓樣分化因子88（MyD88）水平，同時(shí)抑制NFκB表達(dá)[33]。

4 膳食纖維對疾病的影響機(jī)制

膳食纖維可促進(jìn)健康通過多種機(jī)制包括直接作用和間接作用。直接作用包括膳食纖維的生化和結(jié)構(gòu)特性（持水性、膨脹性和結(jié)合脂肪等）。例如由于慢消化，難消化的膳食纖維不能被人體的消化酶水解直接到達(dá)大腸，從而降低了餐后血糖水平?？扇苄陨攀忱w維是具有黏性的，能形成凝膠狀，延遲胃排空時(shí)間，從而降低膽固醇儲(chǔ)存。而不可溶性膳食纖維可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，緩解便秘。間接作用主要是依靠調(diào)節(jié)腸道微生物，產(chǎn)生SCFAs，降低腸道pH值，提高礦物質(zhì)的生物利用度，起到對宿主健康作用。

4.1 調(diào)節(jié)宿主能量代謝

膳食纖維在大腸發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs可激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPR109a，GPR41和 GPR43等），促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分化，促進(jìn)激素產(chǎn)生，從而降低食欲。例如腸內(nèi)分泌細(xì)胞可分泌產(chǎn)生激素GLP-1、PYY，胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）和瘦素等。GLP-1可促進(jìn)胰島素產(chǎn)生，改善胰島素敏感性，提高飽腹感。而其他的激素包括PYY、OXM和瘦素都起到抑制食欲，增加飽腹感的作用，調(diào)節(jié)能量代謝。

4.2 改善炎癥和保持腸道屏障穩(wěn)態(tài)

膳食纖維產(chǎn)生的SCFAs可降低腸道通透性，預(yù)防代謝性紊亂，提高腸屏障功能，降低脂多糖LPS易位。而且SCFAs也被報(bào)道作為組蛋白去乙?；敢种苿鸬娇寡椎淖饔肹37]。SCFAs還可通過調(diào)節(jié)結(jié)腸Treg的大小和功能，誘導(dǎo)產(chǎn)生Foxp3+IL-10-Tregs[38]。SCFAs還可調(diào)節(jié)GPR109a和GPR43，促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞抗炎因子IL-10和IL-18的分泌[39]。

4.3 調(diào)節(jié)糖脂代謝

膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生的SCFAs可抑制肝臟肝糖分解，降低血液葡萄糖產(chǎn)生，改善胰島素敏感性。膳食纖維同時(shí)可降低脂肪形成基因的表達(dá)，且提高脂肪分解基因的表達(dá)。SCFAs能降低依賴固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的膽固醇的產(chǎn)生和脂肪的形成，或是改變PPARα驅(qū)動(dòng)的脂肪酸氧化[40]。SCFAs也可通過調(diào)節(jié)PPARγ和AMPK途徑調(diào)節(jié)肝臟糖原異生和脂類生物合成。SCFAs還可通過調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞的腸道糖原異生（IGN），提高胰島素敏感性和葡萄糖耐受[41]。

4.4 改善腸道免疫

膳食纖維可提高腸道菌群豐度和多樣性，提高纖維降解菌的數(shù)量，降低黏液降解菌的數(shù)量。膳食纖維產(chǎn)生的SCFAs可提高M(jìn)uc2的產(chǎn)生，提高黏液層厚度。黏液層是由腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的，作為抵御病原菌的第一層防線[42]。膳食纖維可影響免疫反應(yīng)，因?yàn)榇罅康拿庖呒?xì)胞定植在腸道固有層，如中性粒細(xì)胞，樹突細(xì)胞，T細(xì)胞和B細(xì)胞等。

5 展望

本文綜述膳食纖維對腸道微生物和疾病的影響還有潛在的機(jī)制，為食品設(shè)計(jì)和發(fā)展提供新思路和科學(xué)參考。不同研究論文之間關(guān)于膳食纖維對于腸道微生物的組成和多樣性有著很大的差異。這些偏差可能來自于采樣制備、儲(chǔ)存、DNA提取方法、PCR擴(kuò)增引物和測序平臺(tái)不同等等。不同的基因型、年齡、性別、地域和飲食都也會(huì)影響腸道菌群數(shù)據(jù)。而且大多數(shù)人或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文章集中在糞便微生物的研究上。然而糞便微生物并不能真正代表腸道不同部位菌群的變化，而且腸道內(nèi)容物和腸道黏膜的微生物菌群都有巨大差異。因此未來可選取不同腸段的微生物菌群進(jìn)行研究。同時(shí)，不局限于細(xì)菌，包括真菌等也都可進(jìn)行細(xì)致分析。

大多數(shù)膳食纖維對腸道菌群和疾病的文章選用嚙齒類動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，因?yàn)槠涞统杀径曳奖泔曫B(yǎng)，然而嚙齒類動(dòng)物和人類在生理和代謝特性上有很大的差別。越來越多的研究表明，豬與人類胃腸道解剖學(xué)和生理上相似性很高，因此未來可選用豬作為模擬人腸道菌群更好的模式生物。未來也可綜合使用無菌動(dòng)物或基因敲除動(dòng)物進(jìn)一步研究膳食纖維對腸道菌群和疾病的機(jī)制方面的工作。