單中心兒童搶先腎移植回顧性分析

易明，豐貴文

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎移植科，河南 鄭州 450052)

搶先移植指終末期腎臟病(end-stage kidney disease，ESRD)患者在開始維持性透析前進(jìn)行腎臟移植。搶先移植能有效避免因透析導(dǎo)致的并發(fā)癥，目前公認(rèn)其是治療成人ESRD的最佳手段。對(duì)于ESRD兒童而言，由于透析對(duì)患兒認(rèn)知、生長(zhǎng)發(fā)育、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和整體壽命均有不利影響，移植是目前治療ESRD兒童的最佳手段。但對(duì)兒童實(shí)施搶先移植能否使患兒獲益，目前尚未達(dá)成共識(shí)。早期有小樣本研究報(bào)道兒童搶先移植與非搶先移植在人腎存活方面沒(méi)有差異[1-2]，但近期國(guó)外多中心大樣本研究報(bào)道搶先腎移植與規(guī)律透析后腎移植相比，移植前的規(guī)律維持性透析增加了患兒移植失敗和術(shù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3]。我國(guó)兒童腎移植開展較晚，盡管最近幾年數(shù)量與質(zhì)量均大幅提高，但相關(guān)深入研究仍有欠缺，對(duì)我國(guó)ESRD病兒童是否適合開展搶先腎移植未見(jiàn)報(bào)道。因此，本文總結(jié)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎移植科開展ESRD患兒搶先移植病例，對(duì)其臨床效果進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為回顧性單中心病例研究，納入2007年1月至2019年5月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院實(shí)施術(shù)前未進(jìn)行常規(guī)維持性透析的腎移植受者(年齡≤17歲)。所有供-受者ABO血型均符合輸血原則，且無(wú)腎移植手術(shù)禁忌證。

1.2 倫理學(xué)審核公民死亡捐獻(xiàn)(deceased donor，DD)腎臟均符合衛(wèi)生部頒布的《中國(guó)公民逝世后器官捐獻(xiàn)分類標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ類標(biāo)準(zhǔn)》[4]。親屬活體捐獻(xiàn)(living donor，LD)腎臟經(jīng)河南省人體器官移植技術(shù)臨床應(yīng)用倫理委員會(huì)討論通過(guò)，并經(jīng)河南省衛(wèi)生健康委員會(huì)審批。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，被研究者均簽署本研究知情同意書。

1.3 手術(shù)方法DD來(lái)源供體器官獲取手術(shù)采用原位灌注整塊切取法，選擇管徑與供者主動(dòng)脈直徑匹配的管道(如吸痰管、輸血器管道等)進(jìn)行灌注，將供者肝臟、雙側(cè)腎臟一并取出，均使用靜態(tài)冷藏法保存供腎。LD來(lái)源供體依據(jù)親屬活體腎移植診療指南，供腎采用開放取腎的方法，具體操作詳見(jiàn)指南[5]，切取供者右側(cè)腎臟。對(duì)所有受者均采用L形弧形切口。采用常規(guī)手術(shù)方式，選取供脈腎動(dòng)脈-髂內(nèi)動(dòng)端端吻合，常規(guī)截取供腎動(dòng)脈開口腹主動(dòng)脈2～3 mm處，吻合前將髂內(nèi)動(dòng)脈斜行剪開，擴(kuò)大髂內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)徑。供腎靜脈髂外靜脈端側(cè)吻合，應(yīng)用左腎前將左腎靜脈修剪成斜面，應(yīng)用右腎前通過(guò)修整下腔靜脈擴(kuò)大右腎靜脈長(zhǎng)度及內(nèi)徑。

1.4 免疫抑制方案兒童受體術(shù)中和術(shù)后給予抗胸腺細(xì)胞球蛋白(anti-human T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG)[6]，術(shù)中劑量為1.5 mg·kg-1，持續(xù)靜脈滴注4～6 h，術(shù)后劑量為1.5 mg·kg-1，每日1次，連續(xù)應(yīng)用3 d。術(shù)后免疫抑制方案均為他克莫司、嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。他克莫司劑量：根據(jù)患兒CYP3A5基因型決定起始劑量0.15～0.25 mg·kg-1·d-1[7]，根據(jù)血藥濃度調(diào)整維持劑量。嗎替麥考酚酯劑量：體質(zhì)量<20 kg，每次劑量0.25 g，每日2次；體質(zhì)量20～50 kg，每次劑量0.5 g，每日2次；體質(zhì)量>50 kg，每次劑量0.75 g, 每日2次，血藥濃度時(shí)間下曲線面積維持在30～60 mg·L-1，若出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制等不良反應(yīng)考慮減量。糖皮質(zhì)激素劑量：術(shù)中靜滴甲強(qiáng)龍針10 mg·kg-1·d-1，術(shù)前3 d甲強(qiáng)龍劑量為10 mg·kg-1·d-1，術(shù)后第4、5天劑量為每日0.08 g，術(shù)后第6天起口服激素強(qiáng)的松，每日10～25 mg，術(shù)后3個(gè)月劑量為每日2.5～5 mg，術(shù)后酌情盡早停止激素使用。術(shù)后若發(fā)生急性排斥，常規(guī)給予激素沖擊治療，必要時(shí)給予ATG治療。術(shù)后14 d常規(guī)口服更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)，復(fù)診CMV-Ig陽(yáng)性者口服更昔洛韋2個(gè)月。

1.5 圍手術(shù)期處理依據(jù)《中國(guó)兒童腎移植臨床診療指南》對(duì)患兒進(jìn)行術(shù)前評(píng)估和處理[8]，心臟射血分?jǐn)?shù)(cardiac ejection fraction，EF)值調(diào)整在55%以上，血紅蛋白在85 g·L-1以上。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用廣譜抗生素聯(lián)合更昔洛韋10～14 d預(yù)防感染，對(duì)DD受者應(yīng)用卡泊芬凈1 mg·kg-1·d-1，10 d，術(shù)后3 d加服復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺囊蟲病，直至術(shù)后3個(gè)月。術(shù)后當(dāng)天留取血培養(yǎng)，術(shù)后1周常規(guī)行血、痰及引流液培養(yǎng)，拔除導(dǎo)尿管后留取尿培養(yǎng)，對(duì)培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性者調(diào)整免疫方案及使用敏感抗生素。對(duì)部分患者術(shù)后給予抗凝治療。術(shù)后3～5 d中心靜脈壓保持在0.8～1.2 kPa，血壓控制在80～120/40～70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血清白蛋白濃度在40 g·L-1以上。

1.6 隨訪出院前1～5 d發(fā)放《腎移植隨訪手冊(cè)》，記錄生命體征變化。術(shù)后前3個(gè)月每周隨診，3～6個(gè)月每2～4周隨診，術(shù)后6個(gè)月每月隨診，術(shù)后12個(gè)月后可延長(zhǎng)至3個(gè)月隨診1次，規(guī)律檢測(cè)血生化指標(biāo)，鈣調(diào)磷酸酶移植劑谷濃度，淋巴細(xì)胞免疫分析，血、尿BK病毒含量，群體反應(yīng)抗體及CMV。對(duì)術(shù)后病情不穩(wěn)定如血肌酐不明原因升高、供者特異性抗體陽(yáng)性患者等，增加隨訪頻率，對(duì)未按時(shí)隨訪患者進(jìn)行電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入12例受者，供者詳細(xì)資料詳見(jiàn)表1，受者詳細(xì)資料見(jiàn)表2、3。供腎中LD與DD比例為11∶1，供受者男女比例均為8∶4，供者平均年齡為(13.89±4.52)歲，供者平均體質(zhì)量為(39.33±8.75)kg。受者平均年齡為(13.61±1.70)歲，受者平均體質(zhì)量為(39.00±4.67)kg。術(shù)前受體群體反應(yīng)抗體均<15%，供受體淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗(yàn)均陰性。

表1 供體基本資料

注：LD—活體捐獻(xiàn)；DD—死亡捐獻(xiàn)。

表2 受體基本資料

表3 受體HLA錯(cuò)配情況及冷熱缺血時(shí)間

注：HLA—人類白細(xì)胞抗原。

2.2 術(shù)后腎功能恢復(fù)情況12例供腎動(dòng)脈均為單支血管，手術(shù)順利，術(shù)前及術(shù)后1 d、1周、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、12～83個(gè)月血肌酐水平分別為(660.11±104.03)、(219.78±22.45)、(90.67±18.01)、(80.56±12.77)、(74.00±11.82)、(88.33±9.54)、(84.54±13.68)mol·L-1，出院時(shí)腎功能及隨訪最近的腎功能見(jiàn)圖1。1例親屬活體供腎者最近一次隨訪腎功能為109 μmol·L-1，腎功能良好。腎功能延遲恢復(fù)(delayed graft function，DGF)定義標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后1周進(jìn)行血液透析替代治療[9]。

圖1 出院時(shí)及隨訪期末血清肌酐水平

2.3 術(shù)后不良事件及人腎存活情況1例LD受體術(shù)后4周發(fā)生移植腎感染，清創(chuàng)并充分引流，給予敏感抗生素等治療后恢復(fù)，1例DD受者術(shù)后8個(gè)月發(fā)生急性T細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)(穿刺活檢證實(shí))，接受甲強(qiáng)龍沖擊治療后好轉(zhuǎn)。術(shù)后隨訪時(shí)間中位數(shù)為16.5(5～83)個(gè)月，隨訪至今人腎存活率為100%，隨訪期內(nèi)所有搶先移植受者及1例親屬供者腎功能均穩(wěn)定。

3 討論

兒童腎臟移植有其特殊之處，相對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，ESRD患兒身體更弱，術(shù)前情況往往更加復(fù)雜，對(duì)腎移植圍手術(shù)期處理提出更高的要求。長(zhǎng)期規(guī)律維持性透析不僅增加患兒心臟負(fù)荷，而且影響患兒遠(yuǎn)期存活。此外由于目前透析技術(shù)的限制，透析期間留置管道或血管通路可增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。即使患兒有機(jī)會(huì)實(shí)施腎移植術(shù)，術(shù)前長(zhǎng)期透析也會(huì)影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，從而影響其身心健康。因此，對(duì)腎移植患兒應(yīng)否搶先移植更加引起臨床醫(yī)生的興趣。

搶先移植一方面能使ESRD患兒規(guī)避透析，從而避免透析相關(guān)并發(fā)癥，如透析通道的感染、血栓等，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道透析時(shí)間大于12個(gè)月可使患兒移植手術(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加52%，透析時(shí)間大于18個(gè)月可使患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)增加89%[3]；另一方面也可使患兒獲得良好的人腎存活，本研究進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，人腎存活仍可達(dá)到100%。搶先移植療效良好，然而由于供腎短缺，腎臟內(nèi)科醫(yī)生與移植外科醫(yī)生缺乏有效溝通等原因?qū)е麓蠖鄶?shù)兒童受者喪失了搶先移植的機(jī)會(huì)。就目前情況而言，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院搶先移植的比例僅為5.94%(12/202)，所占比例較低。因此，大多數(shù)ESRD患者術(shù)前需要一段時(shí)間的透析治療，血液凈化技術(shù)也就成了維持ESRD患者生命的必要措施。但是，對(duì)ESRD患者是否必須術(shù)前透析治療，如果供受者均合適的情況下，能否在透析前實(shí)施搶先腎臟移植尚有爭(zhēng)議。既往對(duì)成人患者相關(guān)研究開展比較多。Papalois等[10]稱其不僅能延長(zhǎng)受者的生命，也能很好地延長(zhǎng)移植腎的壽命。Unsal等[11]對(duì)344例成人受者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)3 a的隨訪，最終發(fā)現(xiàn)搶先移植受者在人腎存活方面明顯優(yōu)于透析后移植患者。在兒童搶先腎移植領(lǐng)域研究相對(duì)較少，早期有個(gè)別單中心小樣本報(bào)道，術(shù)前規(guī)律維持性透析后腎移植與搶先腎移植對(duì)兒童受者的預(yù)后基本是等效的，甚至搶先移植預(yù)后稍差[12]。而Vats等[13]做了一項(xiàng)針對(duì)2 495例北美兒童腎移植受體的研究，其中納入搶先移植受者625例，發(fā)現(xiàn)搶先移植雖然沒(méi)有改變DD受者的預(yù)后，但可改善LD腎移植受者的預(yù)后。Cransberg等[14]研究了1990—2000年1 111例歐洲兒童腎移植患兒，其中156例患兒接受了無(wú)透析移植，結(jié)果表明對(duì)于LD搶先移植受者的預(yù)后與透析后移植受者相當(dāng)，但搶先移植可以明顯提高DD受者移植物的遠(yuǎn)期存活。以上研究表明，搶先移植可改善兒童受者預(yù)后，但由于早期移植技術(shù)、免疫方案的局限性，搶先移植的優(yōu)勢(shì)未充分展現(xiàn)。近年來(lái)隨著移植綜合水平的不斷提高，新型免疫抑制藥物和免疫方案的不斷更新，搶先移植的優(yōu)勢(shì)充分展現(xiàn)。Amaral等[3]對(duì)1 668例美國(guó)搶先移植患兒進(jìn)行平均4.8 a的隨訪發(fā)現(xiàn)，移植前透析顯著增加了移植手術(shù)失敗和術(shù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)內(nèi)開展ESRD兒童搶先移植中心不多，究其原因可能有以下幾點(diǎn)：(1)相對(duì)于成人腎移植，兒童腎移植技術(shù)有特殊性，僅有少數(shù)單位開展兒童腎移植，對(duì)患兒圍手術(shù)期的管理認(rèn)識(shí)不足，對(duì)搶先移植的優(yōu)缺點(diǎn)缺乏系統(tǒng)性研究；(2)社會(huì)普遍對(duì)腎移植認(rèn)識(shí)不足，兒科醫(yī)生對(duì)腎移植療效也不甚了解，導(dǎo)致ESRD患兒與移植外科醫(yī)生之間缺乏溝通的橋梁；(3)供體器官分配系統(tǒng)尚需完善，導(dǎo)致兒童在早期器官分配中不享有“優(yōu)先權(quán)”，這個(gè)問(wèn)題最近已經(jīng)得到部分解決；(4)由于兒童受體與成人供體不匹配，導(dǎo)致成人供腎在ESRD患兒中應(yīng)用受限。本研究數(shù)據(jù)表明我國(guó)現(xiàn)階段兒童搶先移植的供體主要來(lái)源為公民逝世后器官捐獻(xiàn)，尤其對(duì)于低齡ESRD患兒，DD供腎幾乎成為其唯一供腎來(lái)源。Knight等[15]通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查的形式發(fā)現(xiàn)美國(guó)兒童搶先移植的主要障礙是對(duì)患者進(jìn)行的搶先移植宣教。我國(guó)情況也與此基本相似，限制我國(guó)搶先移植的主要原因是供體和移植理念宣教的缺乏，因此，加強(qiáng)器官捐獻(xiàn)與搶先移植理念的宣傳，加強(qiáng)兒童腎病科與移植外科的溝通和交流是發(fā)展搶先移植的兩個(gè)重要方向。

綜上，兒童搶先移植能取得良好的臨床效果，規(guī)避透析及透析相關(guān)并發(fā)癥是其主要優(yōu)勢(shì)。但是我國(guó)目前開展搶先移植最大的瓶頸在于供體的缺乏，因此，應(yīng)該加強(qiáng)宣傳器官捐獻(xiàn)，充分挖掘供體來(lái)源，同時(shí)不斷加強(qiáng)與兒童腎病科的溝通，做到盡早轉(zhuǎn)診，盡早評(píng)估，盡早移植。