重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦卒中后工作記憶障礙的影響

王聰，鞏尊科,，王蜜，王世雁，陳姣姣

工作記憶（Working Memory，WM）是一種對(duì)信息進(jìn)行暫時(shí)存儲(chǔ)和加工的容量有限的記憶系統(tǒng)[1,2]，在問(wèn)題解決[3]、智力活動(dòng)[4]和閱讀理解[5]等高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)中起重要作用。部分腦卒中患者會(huì)出現(xiàn)WM障礙[6,7]。在康復(fù)治療過(guò)程中，患者需記憶及理解訓(xùn)練要領(lǐng)，WM 受損在一定程度上會(huì)影響患者認(rèn)知、言語(yǔ)等功能的康復(fù)療效[8,9]，不利于患者整體功能的恢復(fù)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）能改善腦卒中后言語(yǔ)、記憶及執(zhí)行功能[10-14]。本研究采用低頻rTMS 對(duì)腦卒中后WM障礙患者進(jìn)行治療，同時(shí)觀察腦卒中后WM 障礙患者磁共振波譜（magnetic resonance spectrum，MRS）的變化，旨在探討rTMS對(duì)腦卒中后WM障礙的療效及作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年9 月至2018 年10 月我院康復(fù)科收治的額葉卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～75歲，頭顱或MRI 檢查確診為額葉區(qū)腦卒中；病程＞3 月；首次發(fā)病，無(wú)腦損傷病史；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)定量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)分＞15分，且提示有記憶障礙；數(shù)字順背≤5 個(gè)和/或數(shù)字倒背≤4個(gè)；入組前未進(jìn)行WM康復(fù)訓(xùn)練，未服用改善記憶藥物；小學(xué)以上學(xué)歷，能識(shí)記常見(jiàn)漢字；愿意配合完成實(shí)驗(yàn)任務(wù)，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神疾病史；正使用有損害記憶作用的藥物；伴視聽(tīng)覺(jué)障礙、失語(yǔ)、失認(rèn)癥、失用癥等無(wú)法配合完成測(cè)試；存在磁共振檢查禁忌。共入組60 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組各30 例：①對(duì)照組，男21 例，女9例；年齡（57.37±12.78）歲；受教育5～11 年，平均6.5年；病程2～3 d，平均2 d；腦梗死18例，腦出血12例；左側(cè)病灶18例，右側(cè)病灶12例；②觀察組，男19例，女11 例；年齡（54.6±11.83）歲；受教育5～11 年，平均6.5 年；病程2～3 d，平均2 d；腦梗死21 例，腦出血9例；左側(cè)病灶18 例，右側(cè)病灶12 例。2 組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

2組均予常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，包括認(rèn)知訓(xùn)練、作業(yè)治療、物理療法、理療、針灸等，每次30 min，每天2次，每周5 天，共治療4 周。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用rTMS 治療：采用英國(guó)Magstim 公司的Rapid2型經(jīng)顱磁刺激器，線圈為“8”字型，刺激部位為健側(cè)額葉區(qū)[15]，刺激頻率1 Hz，刺激強(qiáng)度為患者運(yùn)動(dòng)閾值的80%，刺激8 s，間歇2 s，每次30 min，脈沖總數(shù)1 440個(gè)，每周治療5次，共治療4周。

1.3 評(píng)估方法

1.3.1 數(shù)字工作記憶 包括順向數(shù)字記憶廣度和逆向數(shù)字記憶廣度。順向數(shù)字記憶廣度測(cè)試要求被試者按聽(tīng)到數(shù)字順序進(jìn)行復(fù)述，逆向數(shù)字廣度記憶要求被試者把聽(tīng)到數(shù)字順序按相反方向進(jìn)行復(fù)述。任一數(shù)字廣度測(cè)試連續(xù)錯(cuò)2 次，測(cè)試終止。記錄正確記憶數(shù)字個(gè)數(shù)。

1.3.2 n-back 任務(wù) 通過(guò)E-prime2.0 軟件進(jìn)行設(shè)計(jì)及編輯n-back 任務(wù)。測(cè)試指標(biāo)為1-back 及2-back，1-back 測(cè)試時(shí)將當(dāng)前刺激與前一個(gè)刺激相比較，2-back測(cè)試是將當(dāng)前刺激與前面相隔一個(gè)刺激相比較。刺激材料為漢字，刺激2 s，刺激間隔1.5 s，兩個(gè)刺激相同按F，刺激不同按J，記錄正確個(gè)數(shù)。

1.3.3 MRS 由影像科同一位醫(yī)師在雙盲狀態(tài)下進(jìn)行檢查。應(yīng)用Philips 公司Achieva 3.0T 超導(dǎo)型磁共振成像掃描儀，對(duì)所有被試者進(jìn)行頭部MRI 掃描，檢查采用點(diǎn)分辨表面線圈序列，行單體素波譜采集。定位患側(cè)額葉，體素大小為180 mm×162 mm×60 mm，MRSTR 2 000 ms，TE 144 ms。掃描過(guò)程中患者必須保持靜止體位，避免產(chǎn)生偽影。PRESS序列所采集的N-乙酰天門冬氨酸（N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA）、膽堿復(fù)合物（Cho）、肌酸（creatine，Cr）波峰分別為2.02 ppm、3.03 ppm、3.2 ppm，計(jì)算各代謝物波峰曲線下面積，得到NAA/Cr 和Cho/Cr比值[16]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0 軟件。正態(tài)計(jì)量資料以（±s）表示，t檢驗(yàn)，非正態(tài)計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(P25,P75)]表示，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)或符號(hào)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（構(gòu)成比）表示，χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組數(shù)字WM及n-back比較

2組治療前數(shù)字順背、數(shù)字倒背、1-back、2-back測(cè)試成績(jī)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療4 周后，觀察組的數(shù)字倒背、1-back、2-back 測(cè)試成績(jī)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），數(shù)字正背成績(jī)方面與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療后與治療前相比，數(shù)字正背、數(shù)字倒背、1-back、2-back 測(cè)試成績(jī)均有提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組治療后與治療前相比，除數(shù)字正背成績(jī)提高外(P＜0.05)，其他測(cè)試成績(jī)相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 MRS測(cè)定結(jié)果

治療前，2組的NAA/Cr、Cho/Cr結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4 周后，觀察組的NAA/Cr 值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Cho/Cr 值與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療后與治療前相比，NAA/Cr結(jié)果改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Cho/Cr 較治療前無(wú)明顯改善，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對(duì)照組治療后與治療前相比，NAA/Cr、Cho/Cr 測(cè)試結(jié)果無(wú)明顯改善，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

WM在人們的學(xué)習(xí)、記憶、思維等認(rèn)知活動(dòng)中起重要作用，它由中央執(zhí)行系統(tǒng)、語(yǔ)音環(huán)、視空間模板及情景緩沖區(qū)組成，前額葉皮質(zhì)區(qū)是工作記憶的關(guān)鍵腦區(qū)[17]，目前主要通過(guò)WM訓(xùn)練來(lái)提高腦損傷患者的WM，以進(jìn)一步改善患者認(rèn)知功能。薛翠萍等[18]應(yīng)用“工作記憶訓(xùn)練系統(tǒng)”對(duì)患者進(jìn)行WM訓(xùn)練，除數(shù)字正背測(cè)試成績(jī)外，數(shù)字順背、視空間記憶、n-back 測(cè)試成績(jī)訓(xùn)練組均高于對(duì)照組，但目前WM訓(xùn)練系統(tǒng)很大程度依賴于人工實(shí)施，且不同版本工作記憶訓(xùn)練方法有差異，在臨床應(yīng)用有一定局限性，故筆者試圖尋找一種客觀方法來(lái)提高患者WM水平。

rTMS 可通過(guò)磁電效應(yīng)作用于大腦目標(biāo)區(qū)域，誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性、調(diào)節(jié)突觸重塑，進(jìn)而影響腦功能。目前一些研究顯示在腦卒中患者中大腦半球間的平衡被打破[19]。由于低頻rTMS能抑制大腦中神經(jīng)元的興奮性[20]，因此本研究采用低頻rTMS作為干預(yù)手段，通過(guò)抑制健側(cè)腦區(qū)的過(guò)度興奮，來(lái)逐漸達(dá)到兩側(cè)大腦半球?qū)?yīng)功能區(qū)的平衡，從而促進(jìn)腦部功能重建。本研究除了應(yīng)用WM 常用評(píng)估方法外，還應(yīng)用MRS 作為客觀評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)估。MRS 可無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)組織器官的生化代謝并對(duì)化合物進(jìn)行定量分析[21]，常用于檢測(cè)NAA、Cho 及Cr，NAA 可反映神經(jīng)元的完整度及密度，其減少通常被認(rèn)為是神經(jīng)元功能異常。研究表明，腦梗死患者中NAA 下降程度與神經(jīng)元減少程度密切相關(guān)[22,23]。Cho是一種膽堿化合物，其波峰升高反映細(xì)胞膜分裂增生旺盛，是髓鞘磷脂崩潰的標(biāo)志。Cr在腦部不同代謝條件下能保持穩(wěn)定，可作為代謝物標(biāo)準(zhǔn)化的參照物來(lái)衡量其他代謝物的含量[24]。本研究以NAA/Cr 和Cho/Cr 值作為觀察指標(biāo)，反映NAA 和Cho 的相對(duì)濃度。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)4 周治療后，觀察組的數(shù)字倒背、1-back、2-back測(cè)試成績(jī)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），而數(shù)字正背測(cè)試2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮其原因?yàn)閿?shù)字正背在日常生活中應(yīng)用較多，故認(rèn)為數(shù)字正背對(duì)WM評(píng)定較其他方法欠敏感。

表1 2組治療前后數(shù)字WM及n-back成績(jī)比較[M(P25,P75)]

表2 2組治療前后NAA/Cr、Cho/Cr比較[M(P25,P75)]

綜上所述，低頻rTMS 治療可以改善腦卒中患者WM 功能。但本研究樣本量較小，腦卒中類型未細(xì)化分類，筆者會(huì)進(jìn)行進(jìn)一步研究，為腦卒中患者康復(fù)提供可選擇的治療方案。