他克莫司聯(lián)合復方甘草酸苷片對白癜風穩(wěn)定期患者血清Th1/Th2型細胞因子水平的影響

吉津 章若畫

[摘要]目的：探討他克莫司聯(lián)合復方甘草酸苷片對白癜風穩(wěn)定期患者血清Th1/Th2型細胞因子水平的影響。方法：選取2015年6月-2017年6月于筆者醫(yī)院接受治療的80例白癜風穩(wěn)定期患者作為研究對象，隨機數(shù)字表分為對照組（n=40）和觀察組（n=40）。對照組給予他克莫司治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復方甘草酸苷片治療。治療2年后對患者效果進行評估，比較兩組患者治療前后血清Th1/Th2型細胞因子水平、治療效果及并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果：治療后觀察組穩(wěn)定期白癜風患者血清Th1/Th2型細胞因子中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平的下降幅度大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組療效為97.50%優(yōu)于對照組的80.00%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組間并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：他克莫司聯(lián)合復方甘草酸苷片用于治療白癜風穩(wěn)定期患者，能有效改善患者癥狀，提高患者治療效果，降低白癜風穩(wěn)定期患者血清Th1/Th2型細胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平，安全性好，患者滿意度較高，值得推廣應用。

[關(guān)鍵詞]他克莫司;復方甘草酸苷片;白癜風;穩(wěn)定期;細胞因子;IFN-γ;IL-2;IL-4;IL-10

[中圖分類號]R758.4+1 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2020）05-0048-04

Abstract： Objective ?To investigate the effects of tacrolimus combined with compound glycyrrhizin tablets on the levels of serum Th1/Th2 cytokines in patients with stable vitiligo. Methods ?Eighty patients with stable vitiligo who were treated in our hospital from June 2015 to June 2017 were selected as the study subjects. The random number table was divided into the control group （n=40） and the observation group （n=40）. The control group was treated with tacrolimus， and the observation group was treated with compound glycyrrhizin tablets on the basis of the control group. After 2 years of treatment， the effect of patients was evaluated， and the level of serum Th1/Th2 cytokines， therapeutic effect and complications were compared between the two groups before and after treatment. Results ?After treatment， the levels of IFN-γ and IL-2， IL-4， IL-10 in serum Th1/Th2 cytokines of stable vitiligo patients in the observation group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The therapeutic effect of the observation group was 97.50%， which was better than 80.00% of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of complications between the two groups （P>0.05）. Conclusion ?Tacrolimus combined with compound glycyrrhizin tablets in the treatment of stable vitiligo can effectively improve the symptoms of patients， improve the therapeutic effect of patients， reduce the level of serum Th1/Th2 cytokines IFN-γ and IL-2， IL-4， IL-10 in patients， reduce incidence of complications and improve patient satisfaction， which is worth popularizing and applying.

Key words： tacrolimus; compound glycyrrhizin tablets; vitiligo; stable phase; cytokines; IFN-γ; IL-2; IL-4; IL-10

白癜風為臨床常見后天性局限性或泛發(fā)性皮膚色素脫失疾病，其多發(fā)于青年或婦女，早期并無明顯自覺癥狀，偶有瘙癢感，但因白斑的增多導致毛發(fā)色素脫失，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前其發(fā)病機制尚不清楚，臨床治療以藥物、手術(shù)、光療三種方式為主[1]，但均具有一定局限型，且臨床效果不佳，故尋找合適的治療方法對改善白癜風患者臨床療效具有重要意義。目前研究證實[2]，白癜風患者存在Th1/Th2型免疫細胞失衡狀態(tài)（即Thl功能亢進，Th2分泌減少）。由于Th1細胞主要釋放IL-2、IL-10、IFN-γ等細胞因子，Th2細胞主要釋放IL-4、IL-5和IL-6等細胞因子，Th1/Th2免疫細胞因子的不平衡是導致白癜風發(fā)病的機制之一，故深入研究白癜風患者血清Th1/Th2型細胞因子水平的影響對改善病情具有重要意義[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[4]，他克莫司是臨床上治療白癜風常用的外用免疫調(diào)節(jié)劑，其能加速黑素細胞增殖，為黑素細胞遷移提供良好的環(huán)境，但單用他克莫司臨床效果受限。復方甘草酸苷作為復方免疫制劑，具備免疫調(diào)節(jié)和類激素樣作用，聯(lián)合使用能增強患者療效[5]。因此，本研究通過觀察他克莫司聯(lián)合復方甘草酸苷片對穩(wěn)定期白癜風患者血清Th1/Th2型細胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平的影響，以明確其治療白癜風的作用，并探討其可能的機制，為今后他克莫司聯(lián)合復方甘草酸苷片在白癜風穩(wěn)定期患者中的臨床療效和預后提供理論依據(jù)。

1 ?資料和方法

1.1 臨床資料：選取2015年6月-2017年6月在筆者醫(yī)院皮膚科就診的未治療的80例穩(wěn)定期白癜風患者作為研究對象，并選取30例健康人作為對照。根據(jù)隨機數(shù)字表分為健康組、對照組和觀察組。其中健康組30例，男16例，女14例;年齡18～60歲，平均年齡（40.12±3.43）歲;體質(zhì)量指數(shù)19～25kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.43±0.49）kg/m2。對照組40例，男25例，女15例;年齡18～60歲，平均年齡（38.49±4.77）歲;病程30d～2年，平均病程（1.05±0.42）年;體質(zhì)量指數(shù)20～25kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.12±0.74）kg/m2;發(fā)病部位：面頸部23例，軀干四肢13例，肢端關(guān)節(jié)4例。觀察組40例，男23例，女17例，年齡18歲～60歲，平均年齡（37.11±4.82）歲;病程25d～2年，平均病程（1.09±0.45）年;體質(zhì)量指數(shù)21～25kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.66±0.79）kg/m2。發(fā)病部位：面頸部21例，軀干四肢16例，肢端關(guān)節(jié)3例。三組臨床基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準：①均符合中國中西醫(yī)結(jié)合學會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學組制定的《白癜風臨床分型及療效標準》中相關(guān)診斷標準。;②符合他克莫司聯(lián)合復方甘草酸苷片治療適應證，且患者均能遵醫(yī)按時、按量用藥;③癥狀在患者背、腕、前臂等均已顯現(xiàn)。

1.2.2 排除標準：①近6個月給予其他藥物治療或?qū)Ρ狙芯繉嶒灲Y(jié)果產(chǎn)生影響者;②伴有自身免疫系統(tǒng)疾病或心血管疾病者;③入院資料不全或不能配合研究者。

1.3 方法：對照組給予他克莫司治療，每次取他克莫司[安斯泰來制藥（中國）有限公司，國藥準字：J20140148，規(guī)格：0.1%（10g：10mg）]0.1%藥膏在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，2次/d，連用12周。觀察組患者在使用他克莫司的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服復方甘草酸苷片（日本米諾發(fā)源制藥株式會社，國藥準字：J20080080，規(guī)格：25mg/片）治療，用法及用量：飯后口服，2～3片/次，3次/d。治療3個月為一個療程，治療期間，每月至少復診1次，連續(xù)3個月，連續(xù)治療2年后對患者治療效果進行評估。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效評價標準：根據(jù)《白癜風臨床分型及療效標準》評價[6]：①痊愈：治療后無白斑遺留，膚色恢復正常;②顯效：治療后白斑面積顯著縮小，正常膚色面積占皮損一半以上，膚色有所改善;③有效：治療后白斑與皮損有所縮小，正常膚色占全部皮損面積一半以下;④無效：治療后未能達到前述標準?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 Th1/Th2細胞因子：采集健康組受試者，觀察組和對照組患者治療前后靜脈血3ml，2 000rpm/min離心5min后取血清，-20℃保存。采用ELISA法測定患者血清中Thl型和Th2型指標：IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10變化情況[7]。具體操作步驟按試劑盒說明進行。

1.4.3 并發(fā)癥：記錄兩組治療過程中肝腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)、血壓、淋巴瘤等并發(fā)癥的發(fā)生率并進行比較。

1.5 統(tǒng)計學分析：應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x?±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 ?結(jié)果

2.1 兩組療效比較：治療后觀察組有效率為97.50%，對照組有效率為80.00%，觀察組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。觀察組患者治療前后效果見圖1。

2.2 兩組皮損面積比較：治療前兩組患者皮損面積比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組白癜風皮損面積均較治療前減小，觀察組皮損面積為（84.34±16.42）cm2，對照組皮損面積為（121.47±19.65）cm2，觀察組小于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后血清Th1/Th2型細胞因子水平分析：與健康組比較，兩組患者治療前Th1/Th2型細胞因子中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平均顯著上升，證實白癜風穩(wěn)定期患者Th1/Th2型免疫細胞失衡，對照組和觀察組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血清Th1/Th2型細胞因子中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10均有所下降，且觀察組患者效果優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較：兩組治療過程中均發(fā)生不同程度的并發(fā)癥，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），證實他克莫司聯(lián)合復方甘草酸苷片對白癜風患者具有良好的安全性。見表4。

3 ?討論

白癜風為常見色素脫失性皮膚病，與皮膚黑素細胞功能消失密切相關(guān)，常伴其他自身免疫性疾病，如糖尿病、甲狀腺疾病、腎上腺功能不全、硬皮病、異位性皮炎、斑禿等[8-9]。白癜風的發(fā)病可能與遺傳學說、自身免疫學說、精神與神經(jīng)化學學說、黑素細胞自身破壞學說、微量元素缺乏學說以及外傷、日光曝曬及一些光感性藥物誘發(fā)等因素相關(guān)。臨床上常用激素、光療法、免疫抑制劑等治療白癜風，但由于患者的個體差異及治療效果不盡相同，治療效果不佳。近年來，他克莫司逐漸應用到白癜風的治療中，效果理想。研究發(fā)現(xiàn)[10-11]，他克莫司能與細胞性蛋白質(zhì)（FKBP12）結(jié)合，形成FK506-FKBP復合物蓄積在表皮細胞內(nèi)，發(fā)揮對黑素細胞遷移的促進作用，且他克莫司的分子量較小，具有發(fā)揮良好的局部滲透性。復方甘草酸苷由草酸苷、甘氨酸及蛋氨酸成分構(gòu)成，具有抗過敏、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用，如調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫失衡、增強T細胞活性等，故兩者藥物聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)調(diào)作用，從而有效調(diào)節(jié)機體免疫功能，用于皮炎、白癜風等疾病中的臨床效果確切[12-13]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后觀察組有效率為97.50%，對照組有效率為80.00%;兩組患者皮損面積均減少，且觀察組優(yōu)于對照組?？梢娂佑脧头礁什菟彳罩委煂μ岣忒熜ё饔妹黠@。兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，證實他克莫司聯(lián)合復方甘草酸苷治療可顯著改善患者癥狀，提高治療有效率，且安全性好。

研究證實，輔助性T淋巴細胞亞群及其細胞因子在白癜風等自身免疫疾病的發(fā)病機制中具有重要的作用[14]。白癜風患者存在T細胞過度活化，Th1/Th2免疫應答失衡，導致Th1細胞分泌大量IFN-γ和IL-2等，刺激并介導細胞免疫及遲發(fā)性超敏反應;Th2細胞分泌IL-4、IL-5等細胞因子，調(diào)節(jié)體液免疫并介導速發(fā)型超敏反應，故Th1、Th2細胞在白癜風的發(fā)病中具有重要作用[15]。其中Th1中IL-2作為免疫系統(tǒng)中的一類細胞生長因子，能調(diào)控免疫系統(tǒng)中白血球的細胞活性，激活單核巨噬細胞，促進白介素-2 受體（IL-2R）表達及T0、CTL增殖，還可刺激其他細胞因子分泌，引起組織的以淋巴細胞和單核細胞系浸潤為主的滲出性炎癥。IFN-γ作為淋巴細胞產(chǎn)生的一類免疫干擾素，是激活的T細胞及自然殺傷細胞受到病毒和細菌刺激后所產(chǎn)生的細胞因子，通過參與抗體反應，提高人體對病毒和細菌等感染的免疫效應[16-17]。IL-4由活化T細胞產(chǎn)生，能調(diào)節(jié)B細胞、T細胞、巨噬細胞等;IL-10是一種多細胞源、多功能的細胞因子，能調(diào)節(jié)細胞的生長、分化，參與炎性反應與免疫反應[18]。余艷麗等[19]研究認為，白癜風患者外周血中存在IgG自身抗體，可與自身黑素細胞結(jié)合，白癜風患者IgG自身抗體水平在活動期增加更明顯，這表明體液免疫參與白癜風的發(fā)病機制。因此，IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10的增加可能與白癜風患者抗黑素細胞抗體的產(chǎn)生有關(guān)。臨床上，將他克莫司聯(lián)合復方甘草酸片在白癜風患者治療中可發(fā)揮不同藥物優(yōu)勢，有助于改善IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平。通過對患者外周血中Th1/Th2細胞因子中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平影響，進而改善患者的臨床癥狀[20-21]。本研究結(jié)果證實，兩組患者血清Thh1/Th2型細胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10均有所下降，尤以觀察組患者治療效果顯著，證實其可有效控制血清Th1/Th2型細胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10的水平，使患者體內(nèi)電解質(zhì)平衡，利于患者恢復功能，從而促進患者康復。說明他克莫司聯(lián)合復方甘草酸苷片治療白癜風穩(wěn)定期患者有效性較高，降低病癥不良反應發(fā)生率，能提高患者治療配合度，對病情恢復效果顯著，提高患者出院依從率。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合復方甘草酸苷片治療白癜風穩(wěn)定期患者，能有效改善患者癥狀，提高患者治療效果，降低患者血清Th1/Th2型細胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平，患者滿意度較高，值得推廣應用。

[參考文獻]

[1]曹斌.匹多莫德分散片與308nm準分子激光在白癜風治療中的療效[J].皮膚病與性病，2018，169（2）：97-99.

[2]毛太生，毛寧，吳婷婷，等.復方甘草酸苷聯(lián)合鹽酸左西替利嗪對皮炎濕疹患者Th1/Th2型細胞因子水平的影響[J].系統(tǒng)醫(yī)學，2016，1（10）：1-4.

[3]Noguchi A，Tominaga M，Takahashi N，et al.Differences in therapeutic effects of topically applied corticosteroid and tacrolimus on atopic dermatitis-like symptoms in NC/Nga mice[J].J Dermatol Sci，2016，86（1）：54-62.

[4]謝愛芳，廖家，陳建華.整體護理干預對表皮移植聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風效果評價[J].中國美容醫(yī)學，2015，24（18）：76-77.

[5]劉素霞，張淑寧.復方甘草酸苷治療白癜風臨床效果[J].河南醫(yī)學高等?？茖W校學報，2019，31（5）：619-621.

[6]陳愛萍.中藥白斑湯聯(lián)合黑光及他克莫司軟膏治療白癜風的臨床療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2018，37（6）：8-9.

[7]黃駿，章玲玲，洪為松，等.自體培養(yǎng)黑素細胞移植治療白癜風供皮區(qū)出現(xiàn)同形反應者的療效及相關(guān)因素分析[J].中華皮膚科雜志，2017，50（3）：186-189.

[8]吳洋，劉正霞.他克莫司聯(lián)合糠酸莫米松治療濕疹患兒對血清炎性因子及免疫功能的影響[J].海南醫(yī)學院學報，2017，23（14）：1941-1944.

[9]王興，劉國艷.308nm準分子激光聯(lián)合其他方法治療白癜風進展[J].中華皮膚科雜志，2017，50（9）：695-697.

[10]陳小玫，汪盛，黃旭蕾.他克莫司軟膏治療白癜風的系統(tǒng)評價[J].中國皮膚性病學雜志，2010，24（2）：121-122.

[11]焦亞寧，姜敏，李軍暉，等.窄譜中波紫外線聯(lián)合他克莫司對白癜風模型表皮中黑色素表達的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（14）：1429-1431.

[12]常亞利.復方甘草酸苷及阿維A聯(lián)合NB-UVB治療尋常型銀屑病療效觀察[J].皮膚病與性病，2019， 1（5）：687-688.

[13]劉晶，曾維惠，胡蝶，等.他克莫司軟膏聯(lián)合非剝脫1 550nm鉺玻璃點陣激光治療白癜風[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（9）：12-14.

[14]劉加洪，王英年，趙云峰，等.Th1-Th2 平衡失調(diào)與人類疾病關(guān)系及其相關(guān)治療研究現(xiàn)狀[J].青島大學醫(yī)學院學報，2002，38（4）：366-368.

[15]Sun G，Wang Y，Yin B，et al.Tumor necrosis factor-α， monocyte chemoattractant protein-1 and intercellular ad-hesion molecule-1 increase during the development of a 2，4-dinitrofluorobenzene induced immediate-type der-matitis in rats[J].Inflamm Res，2013，62（6）：589-597.

[16]Winer RL，Lee SK，Hughes JP，et al.Genital human papillomavirus infection： incidence and risk factors in a cohort of female university students[J].Am J E Idem Oil，2003，157（3）：218-226.

[17]馬風雙.復方甘草酸苷聯(lián)合鹽酸左西替利嗪對皮炎濕疹患者Th1/Th2型細胞因子水平的影響[J].系統(tǒng)醫(yī)學，2019，4（14）：103-105.

[18]Kalish RS，Gilhar A，Alopecia areata： auto-immunity-the evidence is compelling[J].J Investig Dermatol Symp Proc，2003，8（2）：164-167.

[19]余艷麗，汪建軍，石曉霞，等.白癜風膠囊聯(lián)合鹵米松乳膏治療白癜風患者免疫功能相關(guān)指標分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2018，22（24）：89-92.

[20]王晶晶，張少光，雷勇，等.窄譜紫外線照射聯(lián)合地奈德乳膏治療龜頭白癜風患者有效性和安全性研究[J].中國性科學，2017，26（9）：40-43.

[21]張蓓，陸捷潔.中藥聯(lián)合窄譜中波紫外線對白癜風患者治療效果及對其免疫功能的影響[J].世界中醫(yī)藥，2018，13（9）：161-163.

[收稿日期]2019-08-12

本文引用格式：吉津，章若畫，嚴炯，等.他克莫司聯(lián)合復方甘草酸苷片對白癜風穩(wěn)定期患者血清Th1/Th2型細胞因子水平的影響[J].中國美容醫(yī)學，2020，29（5）：48-51.