皮膚光老化的研究進(jìn)展

李鵬琴 張桂云

[摘要]人的皮膚長期受到紫外線的照射容易引起光老化，而光老化與脂溢性角化、色素斑、日光性角化病及皮膚惡性腫瘤等多種疾病的發(fā)生有關(guān)，因此，預(yù)防和改善皮膚光老化已經(jīng)逐漸成為皮膚科醫(yī)生研究的熱點。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對光老化的研究有了新的進(jìn)展，通過查閱文獻(xiàn)，筆者主要從光老化的發(fā)生機(jī)制、光老化的防治以及α1抗胰蛋白酶在光老化中的研究進(jìn)展三個方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]光老化;紫外線;皮膚;機(jī)制;α1抗胰蛋白酶

[中圖分類號]R339.3+8 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2020）05-0174-04

Abstract： Photoaging could happen due to long-term exposure to ultraviolet radiation， and photoaging is also associated with seborrheic keratosis， pigmented spots， actinic keratosis， and malignant skin disease. Therefore， it has gradually become research hotspot for dermatologists on prevention and improvement of skin photoaging. In recent years， scholars have made new progress in the study of photoaging at home and abroad. The author reviews the three aspects of the mechanism of photoaging， protection and treatment of photoaging and the research progress of α-1 antitrypsin in photoaging by consulting the literature.

Key words：photoaging; ultraviolet radiation;skin; mechanism; α-1 antitrypsin

皮膚老化包括內(nèi)在因素和外在因素，內(nèi)在因素即自然衰老，而外在因素主要是由紫外線照射引起，即光老化。光老化指過度的紫外線照射于人體皮膚引起以下特征性改變的過程，主要表現(xiàn)為暴露部位皮膚質(zhì)地粗糙、皺紋加深、色素沉著斑、皮革樣外觀等，甚至可發(fā)展為癌前病變及皮膚惡性腫瘤等。由于近年來人們對于光老化的認(rèn)知不斷深化，關(guān)于光老化的研究已經(jīng)逐漸成為世界范圍內(nèi)的熱點。本文主要就光老化的發(fā)生機(jī)制、光老化的防治和α1抗胰蛋白酶（Alpha-1 antitrypsin，AAT）在光老化中的研究進(jìn)展三個方面進(jìn)行綜述。

1 ?光老化的發(fā)生機(jī)制

1.1 基因影響因素

1.1.1 紫外線（Ultraviolet radiation，UV）輻射的影響：膠原蛋白是皮膚結(jié)締組織中的重要成分，Ⅰ型和Ⅲ型膠原是其最為豐富的結(jié)構(gòu)蛋白，UV輻射可通過一定的作用途徑使Ⅰ型膠原合成減少、降解增加，從而引起皮膚松弛、皺紋形成等。其中，轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming growth factor β， TGF-β）是一種正向調(diào)節(jié)Ⅰ型膠原表達(dá)的細(xì)胞因子;同時，Smad蛋白中的Smad2/3復(fù)合物可被導(dǎo)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，增加膠原的合成[1]。但TGF-β/ Smad信號通路受到Smad7的負(fù)反饋調(diào)控，UV輻射可使Smad7表達(dá)增加，進(jìn)而損害TGF-β/Smad通路，最終減少膠原的合成[2]。眾所周知，絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinases， MAPKs）信號通路是光老化中細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要通路，UV照射使MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)，進(jìn)而使原癌基因c-Fos激活，及與c-Jun異二聚體化，形成活性蛋白-1（Activator protein-1，AP-1），其可以使基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases， MMPs）過度表達(dá)，從而促進(jìn)膠原降解。

1.1.2 氧化應(yīng)激：正常情況下，線粒體可產(chǎn)生少量的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。但UV輻射可使ROS包括超氧化物陰離子、過氧化氫、羥自由基和單態(tài)氧等的大量產(chǎn)生，如果其不能被線粒體及時清除，易導(dǎo)致線粒體DNA突變、膜電位下降、脂質(zhì)膜損傷等，從而加重氧化應(yīng)激，加速老化。UV輻射使ROS產(chǎn)生增加，增加的ROS引發(fā)MAPK信號傳導(dǎo)通路磷酸化，使AP-1的表達(dá)增多，進(jìn)而促進(jìn)MMPs的表達(dá)，從而破壞細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix， ECM）穩(wěn)態(tài)[3]。ROS還可以激活細(xì)胞核因子（Nuclear factor-κB，NF-κB），進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞因子，如：白介素-1β（Interleukin-1β， IL-1β）、白介素-6（Interleukin-6， IL-6）、白介素-8（Interleukin-8， IL-8）、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor-α， TNF-α）等的表達(dá)，最終促進(jìn)光老化的發(fā)生[4]。

1.1.3 MMPs的作用：MMPs屬于鋅依賴性內(nèi)切酶家族，可降解細(xì)胞外基質(zhì)的膠原蛋白，在光老化中占據(jù)十分重要的地位。紫外線的照射、氧化應(yīng)激、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、炎癥因子等均可引起MMPs的表達(dá)上調(diào)。據(jù)報道，紫外線照射人真皮成纖維細(xì)胞后主要產(chǎn)生MMP-1、MMP-3及MMP-9，并認(rèn)為他們在光老化進(jìn)程中起很大作用[5]。其中MMP-1能夠特異性地初步降解Ⅰ型膠原，其降解產(chǎn)物也能抑制Ⅰ型膠原的表達(dá)，因此，MMP-1的含量增加是光老化過程中的核心環(huán)節(jié)[6]。同時這3種MMPs受到AP-1的調(diào)控和金屬蛋白酶組織抑制劑（Tissue inhibitor of metalloproteinase， TIMPs）的控制，當(dāng)MMPs與TIMPs失去平衡，引起MMPs合成過多，最終導(dǎo)致膠原的降解[7]。并且MMPs的聯(lián)合作用可降解ECM中的大多數(shù)蛋白質(zhì)，其中，MMP-1在其中心三螺旋結(jié)構(gòu)中啟動纖維膠原（Ⅰ型和Ⅲ型）的切割，在它開始后，由MMP-3和MMP-9引導(dǎo)新的切割?？梢?，MMPs的異常表達(dá)在光老化的病理生理機(jī)制中起主要作用。

1.1.4 炎癥反應(yīng)：正常的細(xì)胞只能產(chǎn)生低水平的炎癥因子，而紫外線的照射可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生大量的炎癥因子，如：IL-1β、IL-6、TNF-α等[8]。其中，IL-1β、TNF-α可激活MAPK信號通路，誘導(dǎo)AP-1的轉(zhuǎn)錄;同時使NF-κB信號級聯(lián)反應(yīng)擴(kuò)大，促進(jìn)MMPs表達(dá)[9]。IL-6的表達(dá)增加可促進(jìn)MMP-1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)光老化的發(fā)生，同時與皮膚腫瘤的發(fā)生發(fā)展成正相關(guān)[10]。

1.1.5 DNA的損傷：UV輻射引起的DNA損傷是導(dǎo)致皮膚癌發(fā)生的主要原因[11]。UVA通過與線粒體中的內(nèi)源性光敏劑（如：卟啉和NADH）相互作用產(chǎn)生高濃度的ROS，最終導(dǎo)致DNA損傷及突變。而UVB輻射則直接誘導(dǎo)DNA損傷，最終導(dǎo)致DNA突變、環(huán)丁烷胞嘧啶二聚體和6-4嘧啶光產(chǎn)物的形成。并且ROS呼吸鏈距離線粒體DNA（Mitochondrial DNA，mtDNA）的位置很近，則UV輻射可導(dǎo)致mtDNA發(fā)生氧化損傷。

1.1.6 端粒的影響：端粒是由一組重復(fù)序列TTAGGG組成，其主要作用是限制染色體的末端以防止它們的融合。一般情況下，端粒是按時間順序逐漸縮短的，UV輻射可使其產(chǎn)生類似的結(jié)果[12]。據(jù)報道，紫外線和活性氧可分別作用于胸腺嘧啶和鳥嘌呤殘基，引起DNA的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致端粒D環(huán)扭曲變形，啟動細(xì)胞內(nèi)信號通路，導(dǎo)致SOS樣反應(yīng)，加速端粒損傷，促進(jìn)細(xì)胞衰老[13]。

1.2 環(huán)境影響因素：到達(dá)地球表面的UV受到海拔、維度、照光時段、地面反射強(qiáng)度及云層厚度等因素的影響。海拔越高，UV輻射強(qiáng)度越大;維度越高，到達(dá)地面的UV越少;在夏季9：00～15：00時段，UV輻射強(qiáng)度占一天總量的75%;雪地對UVB的反射明顯強(qiáng)于沙灘、水體、草坪等;云層越厚，照射到地面的UV越少等[14]。此外，年齡因素、日光暴露時間長短與皮膚光老化也有很大的關(guān)系。有研究將不同年齡段的人群進(jìn)行分組后，發(fā)現(xiàn)在年輕組中日光暴露對皮膚皺紋發(fā)生和發(fā)展的影響很小;而在老年組中，大于4h/d的日光暴露時間可以顯著促進(jìn)皮膚皺紋形成[15]。

2 ?光老化的防治

2.1 光老化的防護(hù)：光老化的防護(hù)一般指通過打遮陽傘、穿戴防曬衣帽和太陽鏡，以及涂抹防曬劑等達(dá)到防曬的目的。理想的防曬劑應(yīng)該都能夠?qū)VA和UVB輻射起抵抗作用，從而達(dá)到有效防護(hù)。一般用日光防護(hù)系數(shù)（Sun protection factor， SPF）來表示防曬劑對UVB的防曬效果，即防曬劑避免UVB誘導(dǎo)皮膚發(fā)生日曬紅斑的指標(biāo)，防曬系數(shù)SPF>30、SPF>50分別表示為SPF30+、SPF50+。在一定范圍內(nèi)，隨著SPF增大，防曬效果越強(qiáng)。但是，SPF的值并不是越高越好，據(jù)報道SPF值過高可能增加UVA輻射造成損傷的風(fēng)險、可能引起日曬時間延長、較高濃度的過濾物質(zhì)可能對身體有害以及高SPF防曬劑提供唯一較高的阻滯劑等[16]。用UVA防護(hù)系數(shù)（Protection factor of UVA， PFA）表示防曬劑對UVA的防曬效果，一般按PA+、PA++、PA+++、PA++++表示對UVA的防護(hù)等級依次增強(qiáng)。同樣，過高PA值的防曬劑也會影響皮膚的正常功能，易堵塞毛孔、形成粉刺等。

2.2 光老化的治療

2.2.1 維甲酸類藥物：維甲酸是FDA批準(zhǔn)用于治療光老化的維生素衍生物，但其作用機(jī)制不清，近年來有研究表明全反式維甲酸和維甲酸受體激動劑可以改善UV引起的膠原纖維的損傷，并通過維甲酸受體增加光老化皮膚中的膠原含量。此外，全反式維甲酸和維甲酸受體激動劑可通過下調(diào)維甲酸受體介導(dǎo)的光老化皮膚中c-Jun蛋白的表達(dá)來刺激I型膠原蛋白的表達(dá)并抑制MMP-3和MMP-13蛋白的表達(dá)[17]。局部使用維甲酸治療臨床癥狀改善通常見于數(shù)周后，其副作用為可能發(fā)生紅斑、鱗屑損害為特征的類視黃醇皮炎，但一般不久可自行消退。在臨床上使用較低濃度的維甲酸見效所需時間較長，而高濃度維甲酸表現(xiàn)出其治療光老化的潛能，并且聯(lián)合治療可能療效更佳。有研究對45例35～70歲的中至重度光老化患者在每次微晶換膚術(shù)后給予5%維甲酸乳膏，共計3個療程，6個月后與單用微晶換膚組相比，微晶換膚術(shù)聯(lián)合5%維甲酸乳膏組患者在臨床和統(tǒng)計學(xué)上療效都明顯改善，大部分患者術(shù)后留有短暫的紅斑，但2周內(nèi)均可消失。因此，與單用5%維甲酸相比，聯(lián)合治療效果更為顯著[18]。

2.2.2 抗氧化劑：人的表皮和真皮中都有抗氧化系統(tǒng)，但表皮中抗氧化劑的含量最高[19]。由于人體的內(nèi)源性抗氧化劑，如：谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）及過氧化氫酶等在人體衰老的過程中會逐漸降低，但某些含酚類化合物的植物可作為天然抗氧化劑，有效保護(hù)皮膚免受光老化。并且天然抗氧化劑的使用不僅僅局限于口服，某些外源性天然化合物還可能通過增加皮膚細(xì)胞的抗氧化能力防止光老化[20]。此外，在日常生活中食用富含維生素C的食物和某些非維生素植物源性成分如枸杞多糖、黃芩素、紫檀芪、高良姜素、大蒜等也可通過抗氧化作用預(yù)防光老化及皮膚癌的發(fā)生[21]。并且在使用抗氧化劑的過程中大家也了解到它們之間可通過協(xié)同作用，進(jìn)而增強(qiáng)抗氧化的效果。

2.2.3 中藥治療：由于中藥取材來自天然、作用比較平穩(wěn)、副作用小、毒性低，所以運(yùn)用中藥防治光老化已逐漸成為研究的重點。據(jù)了解，中藥如杜仲、芍藥、廣藿香、沙參麥冬湯和桃紅四物湯等可通過清除自由基、增強(qiáng)抗氧化酶活性、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)膠原修復(fù)等方面起到抗光老化的作用，從分子水平體現(xiàn)了中藥抗光老化的作用及防治光老化的潛力[22]。

2.2.4 超脈沖CO2點陣激光：超脈沖CO2點陣激光具有明顯的光熱作用，治療后，可導(dǎo)致I型膠原蛋白變性、退化，退化的膠原蛋白用于合成新的膠原蛋白基質(zhì)，并激活新的膠原蛋白重排，從而使面部皮膚變的緊密、光滑、彈性增加及毛孔收縮等。并且在治療后輔以膠原貼敷料，不僅可以使膠原進(jìn)入點陣激光后的孔徑中，還能刺激更多的膠原合成，減少色素沉著、紅腫及皮膚干燥等的發(fā)生。湯恭鋒等[23]對光老化患者給予點陣激光和膠原貼敷料聯(lián)合治療后，發(fā)現(xiàn)皮膚質(zhì)地改善總有效率達(dá)81.51%，除術(shù)后出現(xiàn)一過性不良反應(yīng)外，其余基本未見明顯異常?？梢?，點陣激光聯(lián)合膠原貼敷料治療光老化效果更佳。

[5]Lee HJ，Hwang E，Park B，et al.Methanol extract of bitter melon alleviates UVB-induced MMPs expression via MAP kinase and AP-1 siotochemgnaling in human dermal fibroblasts in vitro[J].Phytother Res，2016，30（9）：1519-1526.

[6]Pittayapruek P，Meephansan J，Prapapan O，et al.Role of matrix metalloproteinases in photoaging and photocarcinogenesis[J].Int J Mol Sci，2016， 17（6）：868.

[7]Brew K，Nagase H.The tissue inhibitors of metalloproteinases （TIMPs）：an ancient family with structural and functional diversity[J].Biochim Biophys Acta， 2010，1803（1）：55-71.

[8]Cho JL，Allanson M，Reeve VE.Hypoxia inducible factor1contributes to UV radiation-induced inflammation， epidermal hyperplasia and immunosuppression in mice[J].Photoch Photobio Sci，2012，11（2）：309-317.

[9]Kang S，Cho S，Chung JH，et al.Inflammation and extracellular matrix degradation mediated by activated transcription factors nuclear Factor-B and activator Protein-1 in inflammatory acne lesions in vivo[J].Am J Pathol，2005，166（6）：1691-1699.

[10]Pittayapruek P，Meephansan J，Prapapan O，et al.Role of matrix metalloproteinases in photoaging and photocarcinogenesis[J].Int J Mol Sci，2016， 17（6）：868.

[11]Dakup P，Gaddameedhi S.Impact of the circadian clock on UV-induced dna damage response and photocarcinogenesis[J].Photochem Photobiol，2017，93（1）：296-303.

[12]Gilchrest BA.Skin aging：recent advances and current concepts[J].Cutis，2003， 72（3）：5-10.

[13]Yaar M，Gilchrest BA.Photoaging： mechanism， prevention and therapy[J].Br J Dermatol，2007，157（5）：874-887.

[14]關(guān)英杰.環(huán)境因素對皮膚衰老的影響[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)，2002，19（2）：113-115.

[15]Wang YN，F(xiàn)ang H，Zhu WF.Survey on skin aging status and related influential factors in Southeast China[J].J Zhejiang Univ Sci B，2009，10（1）：57-66.

[16]Herzinger T.Sun protection factor 50+：Pro and contra[J].Hautarzt，2017， 68（5）：368-370.

[17]Li Z，Niu X，Xiao S，Ma H.Retinoic acid ameliorates photoaged skin through RARmediated pathway in mice[J].Mol Med Rep2017，16（5）：6240-6247.

[18]Faghihi G，F(xiàn)atemi-Tabaei S，Abtahi-Naeini B，et al.The effectiveness of a 5% retinoic acid peel combined with microdermabrasion for facial photoaging： a randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial[J].Dermatol Res Pract， 2017，2017：8516527.

[19]Silva SAME，Michniak-Kohn B，Leonardi GR.An overview about oxidation in clinical practice of skin aging[J].An Bras Dermatol，2017，92（3）：367-374.

[20]Petruk G，Del Giudice R，Rigano MM，et al.Antioxidants from plants protect against skin photoaging[J].Oxid Med Cell Longev，2018，2018：1454936.

[21]張曉卉，馬良娟.關(guān)于光老化和環(huán)境污染及抗氧化劑的新認(rèn)識[J].醫(yī)學(xué)綜述，2019， 25（3）：417-421.

[22]劉陶，劉洋，夏慶梅，等.中藥及其復(fù)方抗皮膚光老化的機(jī)制及應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2019，25（13）：224-230.

[23]湯恭鋒，段宏偉.超脈沖CO2點陣激光聯(lián)合膠原貼敷料治療皮膚光老化療效分析[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2016，25（4）：47-49.

[24]Husain Z，Alster TS.The role of lasers and intense pulsed light technology in dermatology[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2016，9：29-40.

[25]Mei XL，Wang L.Ablative fractional carbon dioxide laser combined with intense pulsed light for the treatment of photoaging skin in Chinese population： A split-face study[J].Medicine （Baltimore），2018，97（3）：e9494.

[26]Wang P，Han J，Wei M，et al.Remodeling of dermal collagen in photoaged skin using low-dose 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy occurs via the transforming growth factor-β pathway[J].J Bi-ophotonics，2018，11（6）：e201700357.

[27]李雪莉，李云飛，禹卉千，等.5-氨基酮戊酸聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療皮膚光老化20例臨床分析[J].中華實用診斷與治療雜志，2018，32（12）：1178-1180.

[28]Janciauskiene SM，Bals R，Koczulla R，et al.The discovery of alpha1-antitrypsin and its rote in health and disease[J].Respir Med，2011，105（8）：1129-1139.

[29]Yuan Y，DiCiaccio B，Li Y，et al.Anti-inflammaging effects of human alpha-1 antitrypsin[J].Aging Cell，2018，17（1）：e12694.

[30]Song S.Alpha-1 antitrypsin therapy for autoimmune disorders[J].Chronic Obstr Pulm Dis，2018，5（4）：289-301.

[31]姚春麗，秦錚，張桂云，等.α1抗胰蛋白酶治療皮膚光老化的作用及對抗氧化物水平的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36（23）：5827-5828.

[收稿日期]2019-09-25

本文引用格式：李鵬琴，張桂云，李雪，等.皮膚光老化的研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（5）：174-177.