普萘洛爾聯(lián)合其他治療措施治療嬰幼兒血管瘤有效率的網(wǎng)狀Meta分析

張宇飛 劉晉靈

[摘要]目的：采用網(wǎng)狀Meta分析方法，將普萘洛爾聯(lián)合其他治療與各對(duì)照治療措施進(jìn)行對(duì)比。方法：以“普萘洛爾”，“血管瘤”為關(guān)鍵詞檢索CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù);以“propranolol”“hemangioma”為關(guān)鍵詞檢索Cochrane Library、Embase、pubmed。檢索期限為建庫(kù)至2019年6月1日。采用STATA14.0軟件Network程序包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 結(jié)果：共納入18篇文獻(xiàn)，涉及8 項(xiàng)治療措施，共納入1 469例血管瘤患者。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：4種聯(lián)合治療方式與單純口服普萘洛爾相比療效均優(yōu)于單純口服普萘洛爾治療。普萘洛爾聯(lián)合注射平陽(yáng)霉素、普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾、普萘洛爾聯(lián)合敷貼器的有效率均優(yōu)于對(duì)應(yīng)的注射平陽(yáng)霉素、外用噻嗎洛爾及敷貼器。各治療措施的有效性排序?yàn)椋浩蛰谅鍫柭?lián)合敷貼器>普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾>普萘洛爾聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素>普萘洛爾聯(lián)合注射平陽(yáng)霉素>敷貼器照射>外用噻嗎洛爾>口服普萘洛爾>注射平陽(yáng)霉素。結(jié)論：對(duì)于嬰幼兒血管瘤的治療，普萘洛爾聯(lián)合治療措施療效均優(yōu)于單純的口服普萘洛爾治療，其中普萘洛爾聯(lián)合敷貼器的療效最佳。

[關(guān)鍵詞]普萘洛爾;嬰幼兒血管瘤;網(wǎng)狀Meta分析;噻嗎洛爾;平陽(yáng)霉素

[中圖分類號(hào)]R732.2 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號(hào)]1008-6455（2020）05-0027-05

Abstract： Objective To compare propranolol combined with other treatments and various control treatments by network meta-analysis. Methods CNKI， VIP， Wanfang data，Cochrane Library， Embase and pubmed were searched for by “propranolol” and “hemangioma”. The search period is 2019-06-01. Data analysis was performed using the STATA14.0 network package. Results ?A total of 18 articles were included， involving 8 treatments， involving 1 469 patients with hemangioma. The results of network meta-analysis showed that the four combined treatments were superior to oral propranolol alone. The effective rate of propranolol combined with pingyangmycin， propranolol combined with topical timolol and propranolol combined with applicator was better than the corresponding injection of pingyangmycin， topical timolol， and application Sticker. The effectiveness of each treatment was ranked as follows： propranolol combined applicator>propranolol combined with topical timolol>propranolol combined with oral glucocorticoids>propranolol combined with pingyangmycin>application Patch irradiation>topical timolol>propranolol>injection of pingyangmycin. Conclusion For the treatment of infantile hemangiomas，the efficacy of propranolol combined therapy is better than that of oral propranolol. Among them， propranolol combined with applicator is the best.

Key words：propranolol;infantile hemangioma;network meta-analysis; timolol; pingyangmycin

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是發(fā)生于皮膚和皮下組織的小兒常見疾病，發(fā)病率為3‰～1%，表現(xiàn)為皮膚表面鮮紅色腫塊，存在不同的自然病程。雖大部分患兒可于1歲后逐步消退，多數(shù)學(xué)者建議對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)較高的患兒仍需進(jìn)行早期干預(yù)。自2008年Léauté -Labrèze C[1]報(bào)道口服普萘洛爾可用于治療IH以來，隨后一系列研究評(píng)估了包括普萘洛爾等β-受體阻滯劑在臨床中的有效性及安全性。目前普萘洛爾已然成為IH的一線治療藥物。另外，隨著臨床治療方式的多樣化及對(duì)安全性和有效性的要求提高，聯(lián)合治療已成為一種趨勢(shì)。然而，目前大多數(shù)研究進(jìn)行的評(píng)估僅為普萘洛爾和普萘洛爾與其他藥物治療的方案，缺乏聯(lián)合方案之間的比較，這對(duì)選擇最優(yōu)的治療方案提出了挑戰(zhàn)。網(wǎng)狀Meta分析（Network Meta-analysis）聯(lián)合直接比較與間接比較的方法，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)多項(xiàng)（3個(gè)或3個(gè)以上）的干預(yù)措施同時(shí)進(jìn)行比較，并對(duì)各干預(yù)措施的有效性進(jìn)行排序。因此，本研究就IH一線治療藥物普萘洛爾聯(lián)合其他治療方式，采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，對(duì)各治療措施的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 ?資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索：以“（propranolol）AND（（infantile hemangioma）OR（complicated hemangiomas）OR（vascular malformations）OR（cavernous hemangioma）OR（capillary hemangioma）OR（cherry hemangioma）） ”為關(guān)鍵詞，檢索“Pubmed”、“Cochrane Library”、“Medline”、“Embase”，以“普萘洛爾，血管瘤”為檢索詞檢索“CNKI”、“VIP”、“萬方數(shù)據(jù)”。檢索時(shí)限為自數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年6月。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象：根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、病史結(jié)合CT或彩超結(jié)果確診為IH的患者，不合并其他疾病;②干預(yù)措施：普納洛爾聯(lián)合其他治療措施治療IH;③結(jié)局指標(biāo)：聯(lián)合治療措施的有效率，采納Achauer等[2]提出的四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)或類似的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn);④研究類型：納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）或臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)（CCT）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②綜述或Meta分析等二次研究文獻(xiàn);③數(shù)據(jù)或資料描述不清楚的文獻(xiàn);④研究血管畸形、內(nèi)臟型血管瘤的文獻(xiàn);⑤學(xué)位論文;⑥為避免因研究數(shù)量較少造成某聯(lián)合治療方案評(píng)價(jià)偏高或偏低，故排除文獻(xiàn)數(shù)量小于3篇（不包括3篇）的聯(lián)合治療方案。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：采納Achauer等[2]提出的四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ級(jí)：瘤體縮小<25%;Ⅱ級(jí)：瘤體縮小26%～50%;Ⅲ級(jí)：瘤體縮小51%～75%;Ⅳ級(jí)：瘤體縮小>75%。治愈例數(shù)=（Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)）例數(shù)，有效率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提?。焊鶕?jù)前述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選并整理文獻(xiàn)。文獻(xiàn)資料提取內(nèi)容有：納入研究的基本信息，包括第一作者和發(fā)表年份;研究對(duì)象的基本特征，包括患者的病例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施;研究結(jié)果為治療的有效率。

1.5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估：納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括以下6個(gè)方面：①隨機(jī)分配的方法是否正確;②是否分配隱藏;③干預(yù)過程中是否使用盲法，使用是否正確;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤資料是否完整;⑥其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：網(wǎng)狀Meta分析：使用state14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR） 和95% CI，用于比較每種治療的有效性，繪制森林圖。根據(jù)SUCRA值對(duì)各治療措施進(jìn)行排序。繪制漏斗圖，評(píng)價(jià)納入的研究是否存在小樣本量效應(yīng);計(jì)算不一致性因子（inconsistency factors，IF）及其CI以評(píng)價(jià)各閉環(huán)的一致性，并進(jìn)行局部不一致性檢驗(yàn)。

2 ?結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果：共檢索到文獻(xiàn)1 995篇，經(jīng)過篩選后共18篇文獻(xiàn)納入至本網(wǎng)狀Meta分析中，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本資料：在納入的18篇文獻(xiàn)中共有1 469例耳部瘢痕疙瘩患者，其中5篇為三臂試驗(yàn)，其余均為兩臂試驗(yàn)，治療方案涉及口服普萘洛爾（A）、口服普萘洛爾聯(lián)合注射平陽(yáng)霉素（B）、口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾（C）、口服普萘洛爾聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素（D）、普萘洛爾聯(lián)合敷貼器（E）、注射平陽(yáng)霉素（F）、外用噻嗎洛爾（ G）、敷貼器（H）8 種治療方式。18 篇研究的基本信息見表1。

3 ?納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

18篇納入文獻(xiàn)中5篇研究[13-15，18-19]描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式且隨機(jī)化的方式正確，其余研究均提到“隨機(jī)”，但是具體方式不清楚;1篇研究[20]使用信封實(shí)施盲法，余17篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏方式及是否實(shí)施盲法，大部分研究因涉及的治療方式不同，分配隱藏和盲法無法實(shí)施，故相關(guān)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高;對(duì)于結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)道和其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)而言，所有18 篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)都較低。

4 ?網(wǎng)狀Meta分析

4.1 繪制網(wǎng)絡(luò)圖：每個(gè)帶字母的藍(lán)色圓點(diǎn)代表了一種治療措施，兩點(diǎn)之間的線段存在表明兩個(gè)治療措施有直接比較，線段粗細(xì)表示研究組的數(shù)量，見圖2。

4.2 發(fā)表偏倚的分析：對(duì)納入研究繪制漏斗圖，見圖3。紅色線代表合并的RR值，兩條虛線代表95%可信區(qū)間，不同顏色的點(diǎn)代表不同的兩種不同研究的直接比較。圖3中的漏斗圖基本對(duì)稱，表明本研究存在小樣本影響及發(fā)表偏倚的可能性小。

4.3 不一致性檢驗(yàn)：使用不一致性模型進(jìn)行檢驗(yàn)，P=0.6623>0.05，不一致性不顯著，故使用一致性模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。局部不一致性檢驗(yàn)的實(shí)現(xiàn)使用節(jié)點(diǎn)劈裂法（node-splitting method），結(jié)果顯示各對(duì)比均P>0.05，認(rèn)為不存在局部不一致性。18篇文獻(xiàn)8項(xiàng)治療措施共直接形成3個(gè)閉環(huán)，對(duì)各個(gè)閉環(huán)的研究進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：不一致性因子IF 為0.03～0.27，95% CI下限均為0，說明各個(gè)閉環(huán)的一致性較好（見圖4）。

4.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果：在8項(xiàng)治療措施中有28個(gè)不同的兩兩比較，其中納入的18篇文獻(xiàn)有10個(gè)直接比較，剩余18 個(gè)比較將由網(wǎng)狀Meta分析間接比較產(chǎn)生?？诜蛰谅鍫柭?lián)合注射平陽(yáng)霉素、口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾、口服普萘洛爾聯(lián)合敷貼器照射、口服普萘洛爾聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素的有效率均高于單純口服普萘洛爾，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?？诜蛰谅鍫柭?lián)合注射平陽(yáng)霉素對(duì)比口服普萘洛爾RR=1.30，95%CI為1.12～1.50;口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾對(duì)比口服普萘洛爾RR=1.46，95%CI為1.19～1.79;口服普萘洛爾聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素對(duì)比口服普萘洛爾RR=1.35，95%CI為1.05～1.73;口服普萘洛爾聯(lián)合敷貼器對(duì)比口服普萘洛爾RR=1.58，95%CI為1.23～2.03?？诜蛰谅鍫柭?lián)合注射平陽(yáng)霉素的有效率優(yōu)于注射平陽(yáng)霉素RR=1.35，95%CI為1.12～1.61;口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾的有效率高于外用噻嗎洛爾RR=1.41，95%CI為1.09～1.80;口服普萘洛爾聯(lián)合聯(lián)合敷貼器照射的有效率高于敷貼器照射RR=1.25，95%CI為1.11～1.41?？诜蛰谅鍫柭?lián)合口服糖皮質(zhì)激素的有效率高于注射平陽(yáng)霉素RR=1.40，95%CI為1.01～1.95;口服普萘洛爾聯(lián)合敷貼器照射的有效率高于注射平陽(yáng)霉素RR=1.64，95%CI為1.17～2.28;口服普萘洛爾聯(lián)合敷貼器照射的有效率高于外用噻嗎洛爾RR=1.52，95%CI為1.03～2.24，見圖5。

4.4 治療措施有效性排序：各治療措施的有效性排序及SUCRA值為：普萘洛爾聯(lián)合敷貼器（91.0）>普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾 （80.3）>普萘洛爾聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素（66.3）>普萘洛爾聯(lián)合注射平陽(yáng)霉素（59.3）>敷貼器照射（52.4）>外用噻嗎洛爾（23.7）>口服普萘洛爾（15.4）>注射平陽(yáng)霉素（11.5）。由此結(jié)果可知：普萘洛爾聯(lián)合敷貼器治療效果最好。

5 ?討論

IH是一組小兒常見的皮膚腫瘤，其發(fā)病機(jī)制仍不明確，雖大部分患兒可于1歲后逐步消退，多數(shù)學(xué)者建議對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)較高的患兒仍需進(jìn)行早期干預(yù)。β-受體阻滯劑具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、對(duì)促進(jìn)血管生成信號(hào)通路產(chǎn)生抑制作用（抑制bFGF及VEGF的表達(dá)）和減少血管內(nèi)NO的釋放等藥理作用[21]，因此，治療效果較好，且副作用比較溫和，已被列為治療IH的一線治療藥物。Xiaohan Liu[22]等的涉及5 130例患者的比較普萘洛爾與其他治療方式的Meta分析結(jié)果顯示：口服普萘洛爾治療效果優(yōu)于激光消融、口服類固醇激素、其他β-受體阻滯劑和手術(shù)且并發(fā)癥發(fā)生率更低。不同治療措施對(duì)不同分類、分期及分級(jí)的IH效果不同，故許多學(xué)者猜測(cè)合理利用藥物的協(xié)同作用可縮短治療時(shí)間，增加治療有效率，目前臨床中已開展了眾多聯(lián)合治療方案。

本研究顯示，普萘洛爾聯(lián)合敷貼器的治療方案療效最好。敷貼器治療是指使用裝置，即90Sr-90Y敷貼器對(duì)IH表面進(jìn)行照射，周圍正常皮膚表面覆蓋鉛皮，是治療IH最好的方法之一，但因其輻射所致副作用使臨床醫(yī)生對(duì)其應(yīng)用較為謹(jǐn)慎。與普萘洛爾聯(lián)合治療不僅可發(fā)揮協(xié)同作用進(jìn)一步增加療效，還能減少輻射及用藥劑量以減輕不良反應(yīng)[15]。普萘洛爾外用聯(lián)合噻嗎洛爾療效排名第二。噻嗎洛爾是與普萘洛爾同類別的更強(qiáng)效的β-受體阻滯劑，外涂于瘤體表面可縮短病程并提高有效率[12]，值得在臨床工作中進(jìn)行推廣。普萘洛爾聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素療效排名第三。糖皮質(zhì)激素因其抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子釋放的藥理作用曾作為治療IH的一線用藥，后因較多的不良反應(yīng)被普萘洛爾所替代。糖皮質(zhì)激素常作為免疫抑制劑發(fā)揮作用，但也有學(xué)者認(rèn)為小劑量的使用該藥可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)[23]。故以合理的劑量與普萘洛爾聯(lián)合用藥可提高治療效果[19]。普萘洛爾聯(lián)合注射平陽(yáng)霉素治療有效率略低于其他聯(lián)合治療方案，平陽(yáng)霉素是一種新型抗腫瘤抗生素，可通過對(duì)細(xì)胞DNA鏈的切斷阻斷細(xì)胞分裂，以干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[24]。有研究顯示注射平陽(yáng)霉素對(duì)較小的海綿狀血管瘤效果較好，對(duì)體積相對(duì)大的海綿狀血管瘤、蔓狀血管瘤及鮮紅斑痣療效較差。故該治療方案的使用應(yīng)把握適應(yīng)證。

IH的聯(lián)合治療已成為一種趨勢(shì)，目前已有多種多樣的聯(lián)合治療方案應(yīng)用于臨床中。與普萘洛爾聯(lián)合的治療方案很多，除本文研究的幾種方案外，還有與激光、化療藥、激素類藥物注射、聚桂醇注射、外用咪喹莫特等的研究。激光作為另一種IH的一線治療方案，常應(yīng)用于較淺表的IH，且常以徹底治愈作為結(jié)局指標(biāo)，故本文未納入此方案。其他治療方案因以結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行篩選后文獻(xiàn)數(shù)量較少不予納入。

本文存在的局限有：①因文獻(xiàn)以Achauer等[2]提出的四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作為結(jié)局指標(biāo)及數(shù)量問題使國(guó)外文獻(xiàn)納入較少，且排除了大量其他聯(lián)合治療方案;②由于治療方案的特殊性，納入的18篇文獻(xiàn)大部分無法進(jìn)行分配隱藏和盲法;③本研究?jī)H以聯(lián)合治療方案進(jìn)行分析，因治療劑量方案較少或研究較少，未進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果顯示普萘洛爾聯(lián)合治療方案對(duì)于IH的治療均具有良好的效果，其中口服普萘洛爾聯(lián)合敷貼器的療效最佳，并得出了不同治療方案的有效性并進(jìn)行了排序，但本研究仍存在一定的局限性，仍需進(jìn)行更多高質(zhì)量的聯(lián)合治療的對(duì)照研究，以進(jìn)一步評(píng)估普萘洛爾聯(lián)合治療方案的有效性。

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[收稿日期]2019-07-29

本文引用格式：張宇飛，劉晉靈，王博，等.普萘洛爾聯(lián)合其他治療措施治療嬰幼兒血管瘤有效率的網(wǎng)狀Meta分析[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2020，29（5）：27-32.