伊馬替尼治療小腸間質(zhì)瘤繼發(fā)肺淋巴瘤樣肉芽腫1例

何麗蓉，郝 華，況九龍，曾林祥，顏春松

患者男性，53歲。因反復(fù)胸悶、氣喘1個(gè)月余，加重伴咳嗽、咳痰1周于2018年4月9日入院?；颊哂?017年9月因右下腹痛發(fā)現(xiàn)右下腹占位，考慮小腸間質(zhì)瘤，術(shù)前胸片正常，9月6日行小腸腫瘤切除術(shù)并小腸吻合術(shù)，病理診斷為高危型小腸間質(zhì)瘤，9月21日口服伊馬替尼400 mg/天。2018年3月出現(xiàn)胸悶、喘息，伴咳嗽、咳痰，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT示兩肺多發(fā)斑片影，毛玻璃結(jié)節(jié)并左下肺團(tuán)狀高密度軟組織結(jié)節(jié)(圖1)，至上海某醫(yī)院行PET-CT示兩肺多發(fā)磨玻璃、結(jié)節(jié)影，較大者位于左肺內(nèi)基底段，直徑40.9 mm，代謝增高，考慮兩肺病變?yōu)檗D(zhuǎn)移可能，肺組織活檢后未明確原因。為進(jìn)一步明確肺部陰影入住我院。查體：全身皮膚見紅色皮疹，以四肢及背部明顯。雙肺呼吸音弱，雙肺未聞及干濕性啰音。腹部正中線見一直徑10 cm的瘢痕。輔助檢查：生化檢查無異常。免疫功能六項(xiàng)：血清補(bǔ)體C3 0.811 g/L；隱球菌莢膜多糖試驗(yàn)陰性。結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)陰性。G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)均陰性。ANA、ANCA和ANA3均陰性。行肺穿刺活檢送病理檢查。2018年4月26日予甲強(qiáng)龍80 mg靜脈3天，后改用甲強(qiáng)龍片60 mg，每日1次，聯(lián)合環(huán)磷酰胺口服200 mg隔日1次。5月22日復(fù)診，癥狀改善，胸部CT示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)較前吸收，左下肺團(tuán)片影較前縮小。激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺口服治療2個(gè)月，癥狀復(fù)發(fā)，7月5日胸部CT示右下肺新發(fā)結(jié)節(jié)病灶且滲出增多(圖2)；臨床不排外藥物誘發(fā)，結(jié)合患者意愿，停服伊馬替尼、甲強(qiáng)龍片和環(huán)磷酰胺；8月7日胸部CT示兩肺滲出明顯吸收，右下肺縱膈旁病灶明顯縮小，左下肺縱隔旁結(jié)節(jié)繼續(xù)縮小(圖3)，患者仍存活。

病理檢查眼觀：肺組織穿刺活檢標(biāo)本灰白色組織3粒，直徑0.1 cm。鏡檢：部分區(qū)肺泡腔減少、塌陷或消失，纖維組織增生明顯，大量組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，局部壞死。免疫表型：間葉成分vimentin(+)，T細(xì)胞CD3(圖4)和CD5均(+)，B細(xì)胞CD20(圖5)和PAX5均(+)，漿細(xì)胞CD38和CD138均(+)，κ少許(+)，λ(-)，組織細(xì)胞CD163(+)，肺泡上皮CK和CK7均(+)，血管CD34(+)，血管平滑肌SMA和desmin均(+)，CD117、DOG1、S-100、ALK-D5F3、p53、p40、Langerin和CD1a均(-)，Ki-67增殖指數(shù)約10%。特殊染色：PAS、PASM、抗酸染色均(-)。EBER原位雜交示不典型大細(xì)胞數(shù)為8～25個(gè)/HPF(圖6)。

病理診斷：肺淋巴瘤樣肉芽腫(pulmonary lymphomatoid granulomatosis, PLG)(2級(jí))。

討論1972年Averill Liebow等[1]首次報(bào)道淋巴瘤樣肉芽腫(lymphomatoid granulomatosis, LYG)，LYG是目前唯一經(jīng)臨床病理、免疫表型和克隆技術(shù)證實(shí)的結(jié)外淋巴瘤。LYG主要累及肺部，占90%以上，又稱為PLG，也可累及皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位[2]。目前PLG診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Katzenstein等[3]提出的內(nèi)容 ：(1)必要標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)常存在：①單核細(xì)胞與大、小淋巴細(xì)胞混合增生，常伴隨漿細(xì)胞和組織細(xì)胞，部分取代肺實(shí)質(zhì)并顯示血管浸潤(rùn)；②多少不等的CD20陽性B細(xì)胞，常顯示非典型性，背景通常為CD3陽性的小淋巴細(xì)胞；(2)支持點(diǎn)，但不總是出現(xiàn)：①壞死細(xì)胞浸潤(rùn)；EBER原位雜交陽性；③肺多結(jié)節(jié)的影像學(xué)特點(diǎn)或皮膚或神經(jīng)系統(tǒng)受累。PLG在國(guó)內(nèi)比較少見，目前該病病因不明，臨床認(rèn)為由EB病毒感染和各種因素所致的免疫狀態(tài)低下聯(lián)合引發(fā)。對(duì)于胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)術(shù)后口服藥物造成PLG目前國(guó)內(nèi)未見報(bào)道，通過分析本例的PLG病因機(jī)制、影像學(xué)表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷，旨在提高認(rèn)識(shí)水平。

GIST本身可出現(xiàn)兩種腫瘤。Henchman等[4]報(bào)道608例GIST合并其它腫瘤，其中48例為血液腫瘤，占7.9%，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤等，臨床觀察到GIST患者中其它原發(fā)腫瘤發(fā)生率明顯增高(4.5%～33%不等)。伊馬替尼作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST術(shù)后輔助治療一線用藥，Phandurengan等[5]根據(jù)伊馬替尼臨床批準(zhǔn)時(shí)間將GIST患者分為伊馬替尼治療前時(shí)代及治療時(shí)代，比較兩組原發(fā)第二腫瘤發(fā)病情況，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼治療時(shí)代第二原發(fā)腫瘤較伊馬替尼治療前時(shí)代明顯增高。本例患者PLG發(fā)生在口服用藥后的半年左右，國(guó)外報(bào)道[6-7]2例患者口服伊馬替尼后出現(xiàn)PLG病例，其中1例停用后肺部病變消失，另1例在死亡后尸檢明確診斷，診治過程中初期按照PLG常規(guī)治療病情仍無法控制后，考慮伊馬替尼藥物引起的PLG可能性較大，停服伊馬替尼后胸部病變吸收，因此本例患者因GIST并發(fā)二次腫瘤可能性較小。對(duì)其發(fā)生的可能原因與抗腫瘤藥物引起免疫缺陷有關(guān)，如報(bào)道的各種血液疾病、獲得性免疫缺陷疾病(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)感染引起類似[8-9]。

①②③④⑤⑥

圖1左肺下葉高密度軟組織灶，雙肺多發(fā)斑片、毛玻璃結(jié)節(jié)狀高密度影圖2甲強(qiáng)龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺用藥2個(gè)月后右下肺新結(jié)節(jié)病灶圖3胸部CT示兩肺下葉縱隔病變繼續(xù)縮小圖4腫瘤細(xì)胞CD3陽性，SP法圖5腫瘤細(xì)胞CD20陽性，SP法圖6EBER原位雜交示不典型大細(xì)胞陽性

PLG為L(zhǎng)YG累積肺部，臨床罕見，主要影像學(xué)表現(xiàn)為累積雙肺大小不等的結(jié)節(jié)，多存在基礎(chǔ)疾病，臨床極易誤診。(1)肉芽腫性多血管炎：可出現(xiàn)發(fā)熱、雙肺及腎臟病變。但上呼吸道受累、肉芽腫性炎及腎功能不全為肉芽腫性多血管炎特征性病變，實(shí)驗(yàn)室檢查可見抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽性。(2)結(jié)節(jié)病：患者存在肺部及皮膚改變，偶爾可累積周圍神經(jīng)，但肺門淋巴結(jié)腫大常見，女性多發(fā)，常累及眼和脾臟，病理提示非干酪樣壞死。(3)非霍奇金淋巴瘤：與EB病毒感染相關(guān)，并常見于免疫抑制的患者；但常有淋巴結(jié)及脾臟受累，可出現(xiàn)典型的R-S細(xì)胞。

藥物誘發(fā)的PLG臨床癥狀、影像學(xué)檢查無特征性，需積極獲取病理診斷，在病理上仍需依靠肺組織標(biāo)本中EBER陽性的大B細(xì)胞及血管侵襲明確診斷，與楊春蓉等[10]的報(bào)道類似。激素、細(xì)胞毒等藥物治療無法控制本例患者的疾病進(jìn)展，作者認(rèn)為停用伊馬替尼靶向藥物是治療本例患者以及其他藥物誘發(fā)PLG的主要方法。預(yù)后與傳統(tǒng)認(rèn)知的肺淋巴瘤樣肉芽腫病可能存在差異，而且多數(shù)報(bào)道認(rèn)為PLG為侵襲性疾病，生存期少于2年。目前患者仍處隨訪中，因此對(duì)該病的預(yù)后及治療仍需進(jìn)一步探究。