癌癥治療中的進化策略

快速適應(yīng)一直是癌癥抗擊我們的最佳療法的幫手，而現(xiàn)在，它也許反而成了顛覆這一疾病的關(guān)鍵所在。

新療法能幫助免疫系統(tǒng)的T細胞更準確地靶定腫瘤

莉迪亞·諾特（Lydia Knott）已經(jīng)82歲高齡，盡管沒有多說什么，但她清楚在她死后將要發(fā)生的事。她的遺體會被送去實驗室，進行一次非同一般的尸檢。

這并非是為了探查她的死因。諾特5年前就被診斷出患有肺癌。在經(jīng)過外科手術(shù)切除了一部分肺之后，現(xiàn)在她的情況還不錯：“對我這樣82歲的人來說還挺好的，也沒什么病痛?！钡绻┌Y復(fù)發(fā)導(dǎo)致她死亡的話，諾特想讓醫(yī)生通過一次“尸體尚溫的尸檢”（在人死后不久就進行的尸檢）對她的癌癥有更多了解。

在24小時之內(nèi)，尸檢小組將摘取多達80個組織樣本，并用液氮進行保存。其中一個目標是深入探索癌癥驚人的進化能力。這一塑造了生命之樹的力量同樣也促使了腫瘤的繁殖和擴散，在僅僅一個人的體內(nèi)就可令癌細胞產(chǎn)生大量的遺傳多樣性。

如今，多虧了基因測序技術(shù)的飛躍，我們有希望追蹤癌癥的進化歷程，并利用這些信息建立起強效的治療方法。佛羅里達州坦帕市莫菲特癌癥中心的羅伯特·蓋滕比（Robert Gatenby）說：“也許已有治愈多種癌癥的技術(shù)——只是我們一直沒有用對治療策略。”

我們甚至可以在第一時間就阻止腫瘤的惡化，但這并非易事?！拔覀兪窃谕匀贿x擇這一宇宙基本法則做斗爭?！眰惗馗ダ饰魉埂た死锟搜芯克牟闋査埂に雇D（Charles Swanton）是諾特報名的那項研究的負責(zé)人之一，他說，“但我想，我們會盡力而為?！?/p>

領(lǐng)先一步

早在20世紀70年代，我們就已經(jīng)知道，當細胞內(nèi)控制其繁殖的基因之一發(fā)生突變時，就會產(chǎn)生腫瘤。即便在健康的組織中，我們的細胞通過生長和分裂，也在不斷進行自我復(fù)制，藉此補充那些老化的細胞。

這一過程由數(shù)百個基因控制著，故而細胞才能在正確的部位和時機進行分裂。如果一個細胞的這些基因之一發(fā)生了突變——也許是因為暴露在了香煙煙霧或紫外線照射下，也許就只是因為運氣不好——它可能會繁殖得更快，而其后代會在同健康細胞的競爭中勝出。即使免疫系統(tǒng)攻擊這些細胞，它們的進化能力也會阻撓人體去摧毀它們。

英國癌癥研究院的梅爾·格里夫斯（Mel Greaves）表示，免疫系統(tǒng)細胞殺滅最弱勢的腫瘤細胞的方式，與捕食者影響獵物種群進化的方式如出一轍。進化出免疫系統(tǒng)抗性的癌細胞能夠大量繁殖。“這是適者生存。雖然它的發(fā)生地不是叢林或池塘，而是前列腺或乳腺，但這就是一個達爾文式的過程?！?/p>

這些知識尚未動搖我們治療癌癥最原始而野蠻的方式。這一治療方式有時被歸結(jié)成割、燒、毒，分別指代手術(shù)、放療和化療。如果癌癥被發(fā)現(xiàn)得足夠早——通常是指在擴散之前——這些方法就能奏效。但化療和放療的原理是殺死所有快速分裂的細胞，這意味著它們同時會損傷皮膚、腸道和免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致頭發(fā)脫落、惡心嘔吐和易受感染等副作用。

近來，靶向治療被標榜為下一個劃時代事件。它們的原理是阻斷癌細胞上特有的分子，因此會減少對健康組織的副作用。而這需要通過檢測病人的癌細胞來確定相關(guān)的突變，于是被描繪成了個性化醫(yī)療的精髓。

這些新療法一被臨床應(yīng)用，總會見諸報端，但事實是，它們通常只能延長患者幾個月的壽命。斯旺頓說，這是因為它們的開發(fā)者沒有考慮到癌癥也會進化。一種靶向治療可以殺死所有攜帶某個特定分子的癌細胞，但不攜帶這種分子的癌細胞卻能幸存下來。因此，這個靶向治療“選擇”的結(jié)果是，對它有耐藥性的細胞得以生長，于是數(shù)月內(nèi)，沒有這種分子的腫瘤細胞數(shù)量越來越多，治療不再有效，癌癥便發(fā)展出了耐藥性。

盡管醫(yī)生們早就認識到靶向治療對延長人們壽命的作用有限，但直到最近，我們才能夠從遺傳機制上尋蹤耐藥性的進化歷程。在2012年的一項研究中，斯旺頓的團隊對4名腎癌患者的多個樣本進行了測序，發(fā)現(xiàn)這些細胞隨時間推移出現(xiàn)了進化分歧——無異于不同動物物種歷經(jīng)數(shù)百萬年分道揚鑣的方式?！斑@不是線性進化，而是分支進化?！彼雇D說。

在每個人的體內(nèi)，有2/3的突變并不是他們?nèi)康哪[瘤細胞所共有的。這表明，從一種癌癥中提取一小份樣本來預(yù)測該使用哪種靶向治療可能具有誤導(dǎo)性。斯旺頓認為：“根據(jù)活體組織穿刺針置入部位的不同，會得到不一樣的結(jié)果?！?/p>

這之后，又有幾項研究上馬，旨在利用新興的DNA測序技術(shù)為個別癌癥繪制出詳細的進化樹。其中規(guī)模最大的就是招募了諾特的那項研究?！叭欢瑥拿總€人身上獲得足夠的腫瘤樣本的唯一方法是在死后進行提取，否則對人體的傷害太大?！备ダ饰魉埂た死锟搜芯克默斃麃喣贰べZ瑪爾-汗賈尼（Mariam Jamal-Hanjani，她和斯旺頓共同領(lǐng)導(dǎo)了這項研究）如是說。

該團隊正同英國各地的醫(yī)院攜手，尋找500名患有多種不同類型癌癥的患者。賈瑪爾-汗賈尼說，盡管一些醫(yī)生還有所遲疑，但“癌癥病人們幾乎都十分愿意捐獻自己的遺體，他們知道這會令其他人受益”。正如諾特所言：“我想幫助別人，而這似乎是理所當然的一步，反正我死都死了?！?/p>

斯旺頓團隊這篇2012年的腎癌論文對靶向治療而言可謂是壞消息，但它也揭示了，在每一個人體內(nèi)，大約有1/3的突變存在于文中提取的所有腫瘤樣本中。這些突變一定是在腫瘤還很小而且腫瘤細胞還沒發(fā)生太大進化分歧的時候發(fā)生的，有時被稱為“主干突變”（trunk mutations），意即它們位于進化樹的樹干，而非樹枝。任何靶定主干突變的療法理論上應(yīng)該能殺死所有癌細胞，從而降低引發(fā)耐藥性的概率。

斯旺頓認為，要做到這點，最好的方法是將病人的免疫系統(tǒng)全副武裝。癌癥患者通常會有一些能作用于其腫瘤的免疫細胞，但大多數(shù)是靶定分支突變的。而如果一個人的免疫細胞可以直接針對腫瘤的主干突變，這可能足以清除他們體內(nèi)所有的惡性癌細胞。

斯旺頓與他人聯(lián)合創(chuàng)辦了阿喀琉斯治療公司，該公司預(yù)期將于2020年啟動兩項小試驗，將該治療策略應(yīng)用于肺癌和皮膚癌。當病人切除腫瘤后，公司會對其中的許多細胞進行測序，以識別主干突變。研究人員還會從腫瘤內(nèi)提取免疫細胞，并從中選擇那些靶定主干突變的細胞。之后，該公司將在實驗室中增殖這些免疫細胞，獲取大量細胞后再注射回病人體內(nèi)。

“了不起”的適應(yīng)性

嘗試利用人們的免疫應(yīng)答來對抗癌癥，阿喀琉斯公司絕不是第一個這么做的。這個想法的歷史悠久，并在近期轉(zhuǎn)化成了一種名為CAR-T的療法，用來治療白血病和淋巴瘤（這兩種癌癥的發(fā)生是由于血細胞出現(xiàn)惡性病變）。然而事實證明，采用該方法治療實體瘤則較為困難。斯旺頓說，有幾個研究小組在這方面做過嘗試，但都失敗了，不過迄今為止還沒人像阿喀琉斯公司那樣，嘗試從遺傳層面來識別主干突變。

無論該方法有效與否，關(guān)注癌癥的進化可能會啟發(fā)其他的治療策略，比如調(diào)整我們使用現(xiàn)有抗癌藥物的方式。蓋滕比認為，癌細胞耐藥性的進化與昆蟲抗藥性的進化大同小異：“人們在50年前就認識到，投入大劑量的殺蟲劑并不能根除害蟲——你所做的一切換來的就是抗藥性?！彼f，間歇噴灑殺蟲劑是一種更好的方法，也可能對癌癥有效。“如果你先少量給藥，然后停止，腫瘤會在幾個月或幾年間再生。但是當它重新長出來的時候，就不再有耐藥性了。”

蓋滕比所在的研究所對前列腺癌進行了一項應(yīng)用該治療策略的小規(guī)模初步檢測，最近從中發(fā)現(xiàn)了一些令人鼓舞的跡象。該研究所的研究人員現(xiàn)已開始或計劃進行5項更大規(guī)模的試驗，將這種“自適應(yīng)療法”（adaptive therapy）與前列腺癌和其他3種腫瘤的標準療法進行比較，對其進行更嚴格的檢測。

莫菲特癌癥中心的另一個團隊則通過類似戰(zhàn)術(shù)，計劃攻克一類罕見的、惡性的肌肉癌。他們從一種藥物轉(zhuǎn)換使用另一種藥物，而不是間歇使用單一藥物。

他們采用的通用方法是用一定的藥物組合給藥10個月，然后等待癌癥借助耐藥細胞復(fù)發(fā)（差不多總是這個套路）。在這個階段，病人再接受第二種療法。而新的思路是，第一種療法只持續(xù)3個月，然后立即轉(zhuǎn)入第二種。負責(zé)這項試驗的腫瘤學(xué)家戴蒙·里德（Damon Reed）說，這樣做的依據(jù)是，一定有少量耐藥細胞一直在那里。用第二種療法進行快速有力的攻擊就可能有更多機會殺死所有癌細胞。

“我們的想法是，應(yīng)該有一個時間點，那時你會更有把握將它們一舉消滅。”里德說道，“當?shù)诙N療法能有效將細胞數(shù)量盡可能減少時，就是消滅它們的好時機?！?/p>

而比起改良癌癥療法，更好的做法是令癌癥止于初發(fā)。為了那些更易罹患特定腫瘤的人群，研究人員正朝著這一目標探索，他們利用的仍是進化的原理。

巴氏食道癥（Barrett’s oesophagus）患者是這些易感人群中的一員，由于從口腔到胃部的食道會因泄漏出的胃酸而發(fā)炎，使他們?nèi)菀最净际车腊?。這些患者每隔幾年就要進行一次檢查，從喉嚨放入內(nèi)視鏡，并定期采集組織樣本，以盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤。但目前還不清楚對癌癥采取干預(yù)的最佳時間。醫(yī)生不想在不必要的情況下切除食道，而有些病人盡管做了篩查最終還是得了癌癥。英國巴茨癌癥研究所的特雷弗·格雷厄姆（Trevor Graham）表示，也許將進化納入考量，我們可以判斷得更為精準。

進化論認為，在其他條件相同的情況下，較易發(fā)生遺傳變異的動植物物種更有可能在某些新的選擇壓力（如氣候變化）下分支出多個新物種。同理，食道中具遺傳多樣性的細胞群則更有可能孕育出癌變細胞。在這一疾病中，新的選擇壓力可能是生活方式的改變，如開始吸煙。

格雷厄姆的團隊將這一想法付諸實踐——他們對320名巴氏食道癥患者的常規(guī)活組織切片中提取的細胞DNA進行了測序，20人最終發(fā)展成了癌癥。結(jié)論是：食道細胞具有更大遺傳多樣性的病人確實更容易長出腫瘤。

這意味著，為每一個患有這一病癥的病人進行測序也許能讓我們判斷他們是高危人群——要每隔幾個月而不是幾年就進行檢查——還是低危人群。格雷厄姆說：“如果有人屬于極高危人群，我們就能密切關(guān)注他們，但送他們回家還能告訴他們不必擔心，才算是真正的勝利?！?/p>

他的團隊現(xiàn)在對潰瘍性結(jié)腸炎患者進行了同樣的研究，這一疾病患者罹患腸癌的風(fēng)險較高，他們也需要通過定期活組織檢查接受跟蹤調(diào)查。格雷厄姆說，研究結(jié)果尚未發(fā)表，但很相似。而格里夫斯表示，同樣的情況也可能發(fā)生在其他類型的癌癥上，如乳腺癌和前列腺癌。在這兩類腫瘤中，我們經(jīng)常從篩查試驗發(fā)現(xiàn)的小塊腫瘤中切取活組織切片，卻不知道它們是必須立即切除的惡性腫瘤，還是生長緩慢、適合觀察等待的腫瘤。

指點迷津

數(shù)十年來，科學(xué)家們一直在努力開發(fā)一種活組織檢查的檢測方法，來判斷病人得的是哪種癌癥。研究人員一直著眼于檢測存在哪些突變，但到目前為止，這一思路還沒能引領(lǐng)我們找出有用的檢測方法。格里夫斯表示，我們興許能通過測量細胞的“可進化性”來取得更大進展。而這可能受到它們的遺傳多樣性、突變率或有待發(fā)現(xiàn)的其他因素的影響。

這是英國癌癥研究院規(guī)劃的眾多基于進化的研究項目之一。還有些其他項目，包括計劃通過降低突變率來研發(fā)減緩進化的藥物，以及一種被稱為“進化導(dǎo)向”（evolutionary steering）的技術(shù)。這還只是一個理論概念，它的藥物設(shè)計理念是，細胞只有通過某些突變才能對它們產(chǎn)生耐藥性，而這些突變恰恰又使它們對其他療法敏感?！拔覀冊u估候選藥物時，并不想依據(jù)它們在培養(yǎng)皿中殺死細胞的能力，而是它們抑制進化的能力?！备窭锓蛩拐f。

美國國家癌癥研究所于2018年啟動了一項聚焦于進化的重大新項目，成立了亞利桑那州癌癥進化中心。諸如此類的舉措還需多年才能見到成效，但對格里夫斯而言，這是解決這一最可怕疾病的必經(jīng)之路。

“幾十年來，我們一直在組織培養(yǎng)的細胞上進行測試以研制新藥，但這并不夠好。每一種新藥聽起來都很棒，但不過是在刺激耐藥性的產(chǎn)生?！彼f，“我們需要改變路線，那樣才會發(fā)現(xiàn)這是一個進化問題。然后，我們就能致力于尋找一個進化上的解決方案了?！?/p>

資料來源 New Scientist