淺析哲學(xué)思維在藥物化學(xué)教學(xué)與科研中的應(yīng)用

李 敬，姜向毅，徐淑靜，劉新泳，展 鵬

(山東大學(xué) 藥學(xué)院 藥物化學(xué)研究所 化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250012)

藥物化學(xué)(Medicinal Chemistry)是指運(yùn)用化學(xué)的概念與方法發(fā)現(xiàn)藥物的一門學(xué)科，其主要任務(wù)是發(fā)現(xiàn)新藥，還包括從分子水平上揭示藥物以及生理活性分子的作用機(jī)理。藥物化學(xué)是新藥發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)和龍頭學(xué)科。近年，隨著生物信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算機(jī)技術(shù)和有機(jī)合成技術(shù)的飛速發(fā)展，藥物化學(xué)進(jìn)入到合理藥物設(shè)計階段，但新藥創(chuàng)制過程長周期、高風(fēng)險的特征并未改變[1-5]。特別是，SARS冠狀病毒、埃博拉、2019新型冠狀病毒等疫情爆發(fā)時，依然無藥可用，這對藥物的快速研發(fā)提出了更迫切的要求。

在本科教學(xué)方面，藥物化學(xué)作為本科藥學(xué)教育的核心主修課程，內(nèi)容龐雜，知識點(diǎn)較多。如何提升其教學(xué)質(zhì)量，建設(shè)一流專業(yè)，以適應(yīng)我國創(chuàng)新藥物研發(fā)需求，是亟待解決的問題[6]。

在研究生培養(yǎng)方面，研究生是我國未來藥物研發(fā)的生力軍，但遺憾的是，很多藥物化學(xué)研究生畢業(yè)后并未從事與本專業(yè)相關(guān)的研究工作，主要原因之一是興趣不濃厚?！吧平陶呤谷死^其志”(《學(xué)記》)這就對研究生培養(yǎng)提出了新的要求。教學(xué)的基本要求不但使其掌握堅實(shí)的基礎(chǔ)理論和系統(tǒng)的專業(yè)知識，而且要培養(yǎng)獨(dú)立從事科學(xué)研究工作的能力；知其然，更要知其所以然，使之具有科學(xué)思維能力與學(xué)習(xí)興趣，并將藥物化學(xué)研究作為畢生從事并摯愛的事業(yè)，在藥物研究領(lǐng)域做出創(chuàng)造性的成果。

總之，教無定法，但求得法[7-10]。無論對本科生還是研究生的教學(xué)，不能只是傳授知識點(diǎn)，并非知識點(diǎn)的堆砌和填鴨，更重要的是要授人以漁，圍繞藥物設(shè)計與優(yōu)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，學(xué)習(xí)藥物發(fā)現(xiàn)的智慧，使學(xué)生提升對學(xué)習(xí)的積極性，掌握自我學(xué)習(xí)、主動學(xué)習(xí)的能力，在已有科學(xué)成果的基礎(chǔ)上有所發(fā)現(xiàn)、有所前進(jìn)、有所突破。

哲學(xué)是關(guān)于智慧的學(xué)科，哲學(xué)思維方式是指人們認(rèn)識、改造客觀世界時所運(yùn)用的具有哲學(xué)特征的思維方法，具有辯證性、批判性、實(shí)踐性和超經(jīng)驗(yàn)的特征。藥物化學(xué)作為基于有機(jī)化學(xué)、生理學(xué)、分子生物學(xué)等多種科學(xué)的綜合學(xué)科，蘊(yùn)含著豐富的哲理(表1)?！盀槭履嬷畡t敗，順之則成”(《莊子》)。因此，將聯(lián)系與發(fā)展等辯證法基本觀點(diǎn)以及對立統(tǒng)一、質(zhì)量互變和否定之否定規(guī)律等辯證法基本原理與專業(yè)知識融合融通(課程思政)，善于用哲學(xué)觀點(diǎn)解構(gòu)學(xué)科體系，建立哲學(xué)思維方式，有望收到教書育人、教學(xué)相長的多重效果，對藥物研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義?；诖?，本文以唯物辯證法的哲學(xué)原理為脈絡(luò)，結(jié)合具體實(shí)例綜述了其對藥物化學(xué)發(fā)展的指導(dǎo)作用，以期運(yùn)用哲學(xué)原理提高藥物研發(fā)效率。

表1 哲學(xué)基本原理或范疇與藥物化學(xué)典型案例、課程思政之間的對應(yīng)關(guān)系

表1(續(xù))

1 普遍聯(lián)系與永恒發(fā)展的觀點(diǎn)

唯物辯證法強(qiáng)調(diào)用普遍聯(lián)系和永恒發(fā)展的觀點(diǎn)看待世界，認(rèn)為一切事物都處于發(fā)展之中，且發(fā)展的總趨勢是前進(jìn)的、上升的。

藥物化學(xué)的發(fā)展歷程正是在藥學(xué)、化學(xué)生物學(xué)以及計算機(jī)科學(xué)等其它學(xué)科之間緊密聯(lián)系、相互作用下快速發(fā)展的。追溯起源，藥物化學(xué)始于19世紀(jì)，在這一時期以發(fā)現(xiàn)天然活性物質(zhì)為主，例如從阿片中分離得到的具有強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的嗎啡；從金雞納樹皮中分離的抗瘧藥奎寧等。隨著有機(jī)合成技術(shù)和生物學(xué)的發(fā)展，藥物化學(xué)進(jìn)入了合成藥物時期，經(jīng)典的磺胺類抗菌藥白浪多息、抗生素類藥青霉素G以及甾體激素類藥物被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，是藥物研發(fā)的黃金時期。20世紀(jì)60年代藥物化學(xué)家提出的定量構(gòu)效關(guān)系量化了化合物結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系，增加了新藥研制過程中的依據(jù)性。近期，計算機(jī)輔助藥物設(shè)計技術(shù)、分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)化學(xué)以及X-射線單晶衍射等新興技術(shù)的飛速發(fā)展提高了藥物設(shè)計的精準(zhǔn)性?？梢姡渌鼘W(xué)科的進(jìn)步與學(xué)科交叉對藥物化學(xué)的發(fā)展具有十分重要的推動作用。

在一些具體的領(lǐng)域，如抗腫瘤藥物的研發(fā)經(jīng)歷了烷化劑、金屬鉑配合物、抗代謝類藥物、天然產(chǎn)物提取物及小分子靶向藥物的過程。再如，新型耐藥株的出現(xiàn)與一代代的化療藥物；老藥新用，即通過篩選已經(jīng)過一期臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的安全性有一定保證的藥物，可縮短開發(fā)周期，擴(kuò)大藥物的臨床應(yīng)用價值[11]。又如，阿司匹林能在臨床應(yīng)用上不斷改進(jìn)療效和開拓新的適應(yīng)癥，成為藥物研發(fā)史上的常青樹。2019年底，新型冠狀病毒感染疫情爆發(fā)，很多研究者運(yùn)用'老藥新用'的研發(fā)手段，加快候選藥物的研發(fā)速度。

逐漸提出的一些藥物與受體作用的學(xué)說：占據(jù)學(xué)說、親和力和內(nèi)在活性學(xué)說、誘導(dǎo)契合學(xué)說、大分子擾動學(xué)說、激活-聚集學(xué)說。在對藥物的類藥性認(rèn)識上，Lipinski提出的成藥五原則曾被認(rèn)為是金科玉律，但目前已難以完全界定成藥性的范圍，須做及時的修正和補(bǔ)充。近年來在藥物化學(xué)權(quán)威期刊上報道的分子已在理化性質(zhì)上有明顯的變化，分子量增加，分子結(jié)構(gòu)變復(fù)雜，化合物親脂性、結(jié)構(gòu)平面性和芳香性增加，分子柔性和極性表面積增大，包含更多的氫鍵供體和受體。特別是新近上市的口服藥物Venetoclax，其結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)幾乎完全突破了類藥五原則[12]?！俺Ｖ撇豢梢源兓?，一途不可以應(yīng)無方”(《抱樸子》)，在此背景下，配體效率、Fsp3等一些新的成藥性指標(biāo)逐漸受到關(guān)注。

再如，硼替佐米的上市擺脫了以往對含硼化合物難以成藥的偏見[13]；阿司匹林、奧美拉唑是數(shù)十年前上市的共價抑制劑，此后共價抑制劑的研究陷入沉寂，在藥物化學(xué)教科書中，共價結(jié)合基團(tuán)被認(rèn)為是潛在毒性基團(tuán)，然而，新近研究發(fā)現(xiàn)在以酶為靶標(biāo)的上市藥物，約30%的藥物通過共價結(jié)合靶標(biāo)而發(fā)揮藥效，打破了人們對共價抑制劑的偏見，共價藥物再次崛起[14]；氮芥、三氧化二砷等由毒物變?yōu)樗幬铮灰恢北徽J(rèn)為是毒性氣體的一氧化氮(NO)卻被發(fā)現(xiàn)是人體內(nèi)不可缺少的內(nèi)源性信息傳導(dǎo)分子，可用于治療心臟疾?。痪哂小盁o聲殺手”之稱的一氧化碳(CO)被發(fā)現(xiàn)具有抗炎、抗菌、抗腫瘤等多種藥理活性[15]。此外，硫化氫(H2S)由于可以和血紅蛋白中的鐵結(jié)合，使其喪失攜帶氧氣的功能，一直被認(rèn)為是劇毒物質(zhì)。但近期研究表明，由H2S介導(dǎo)的蛋白質(zhì)過硫化為一種信號傳導(dǎo)機(jī)制，可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能[16]。這些“臭腐化為神奇”的發(fā)現(xiàn)徹底顛覆了人們對氣體分子的傳統(tǒng)認(rèn)識。這提示我們在藥物化學(xué)研究中要善于以發(fā)展的視角分析問題，把握學(xué)科發(fā)展的整體脈絡(luò)，把握學(xué)科前沿與新動向，避免“刻舟求劍”。

眾所周知，氟原子因其體積小、電負(fù)性強(qiáng)等特點(diǎn)備受藥物化學(xué)家的青睞，被廣泛用于藥物分子設(shè)計之中[17]。據(jù)統(tǒng)計，2019年FDA批準(zhǔn)的24個小分子藥物中，有11個含有氟，7個藥物中含有三氟甲基。但越來越多的研究表明，盡管C-F鍵是最強(qiáng)的共價鍵，但化學(xué)上不穩(wěn)定，藥物代謝酶可能導(dǎo)致其裂解，由此產(chǎn)生的氟化物和某些代謝物可能引起嚴(yán)重的安全問題[17]?？梢?，含氟藥物深入的安全性研究是非常必要的。這也表明人們的認(rèn)識應(yīng)與時俱進(jìn)地?fù)P棄。

蛋白酶體是治療癌癥藥物的靶標(biāo)，現(xiàn)已有3種蛋白酶體抑制劑成功上市。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，設(shè)計具有雙功能分子的蛋白裂解靶向嵌合體(proteolysis-targeting chimeras，PROTAC)，以募集泛素連接酶和目標(biāo)蛋白，使泛素化的蛋白被蛋白酶體裂解，成為藥物設(shè)計的新策略[18]。

藥物研發(fā)一般有兩種策略：一種是針對新靶點(diǎn)研發(fā)首創(chuàng)類藥物，所謂“能者非他，能自樹立，不因循者是也?！边@是最具價值的原始創(chuàng)新，如同治學(xué)要追求標(biāo)新立異、獨(dú)具風(fēng)格、自成一家一樣；另一種是針對原創(chuàng)新藥存在的問題，基于知識的積累，在首創(chuàng)類藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，重新設(shè)計合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，并通過系統(tǒng)的藥理學(xué)篩選，開發(fā)在藥效學(xué)、藥代動力學(xué)或者安全性方面有改進(jìn)的新一代產(chǎn)品，是當(dāng)前國際上研發(fā)創(chuàng)新藥物的最主要途徑之一。我國新藥研發(fā)基礎(chǔ)比較薄弱，模仿型藥物的研發(fā)是我國現(xiàn)階段提升新藥創(chuàng)制水平，加速新藥研發(fā)的快捷途徑。

模仿藥物具有后發(fā)優(yōu)勢，可以轉(zhuǎn)化為勝勢。阿伐他汀的研發(fā)屬于已知靶點(diǎn)的“模仿創(chuàng)新”。成為史上最暢銷的藥物。左氧氟沙星是一個典型的通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化得來的改良型藥物，成為氟喹諾酮類藥物中至今最成功的品種之一。充分證明了跟蹤藥物研發(fā)或結(jié)構(gòu)優(yōu)化是藥物創(chuàng)新的主要策略之一。

堅持發(fā)展的眼光，處理好首創(chuàng)藥物與追蹤藥物的關(guān)系。在如今創(chuàng)新藥物開發(fā)難度大、風(fēng)險高、成功率低的情況下，產(chǎn)品的升級換代、推陳出新是維持市場份額的一種常見策略。

現(xiàn)階段，中國藥企應(yīng)瞄準(zhǔn)國際上進(jìn)入臨床研究的候選藥物，尋找和發(fā)現(xiàn)這些藥物潛在的不良反應(yīng)或者是部分未被滿足的臨床需求，快速跟進(jìn)學(xué)習(xí)，設(shè)計和發(fā)現(xiàn)能夠克服這些潛在問題的新一代藥物，真正做到站在巨人的肩膀上發(fā)現(xiàn)最優(yōu)藥物；如果只是簡單地從結(jié)構(gòu)新穎性上獲得專利保護(hù)，卻并沒有對競爭對手的在研藥物進(jìn)行具有實(shí)際意義上的突破性改造，將最終導(dǎo)致中國創(chuàng)新藥物研發(fā)步入“低水平重復(fù)創(chuàng)新”和“高投入仿制”的怪圈。

唯物辯證法認(rèn)為世界是一個有機(jī)的整體，一切事物及其內(nèi)部各個要素之間都是彼此聯(lián)系的，由此構(gòu)成了事物的運(yùn)動、變化和發(fā)展。中國先哲很早就提出了“物無孤立”的辯證思想。在藥物設(shè)計中，不同靶點(diǎn)的藥物小分子看似并無關(guān)聯(lián)，但藥物分子結(jié)構(gòu)中往往會出現(xiàn)相似的結(jié)構(gòu)片段(優(yōu)勢結(jié)構(gòu))。據(jù)統(tǒng)計，臨床上已上市的藥物骨架結(jié)構(gòu)主要集中于30多種結(jié)構(gòu)片段，較為常見的有苯并(二)氮卓、聯(lián)苯、苯并吡啶等?！八街?，可以攻玉”?；诖?，通過系統(tǒng)總結(jié)已上市藥物中頻繁出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)片段(優(yōu)勢結(jié)構(gòu))或?qū)?yōu)勢結(jié)構(gòu)再定位以構(gòu)建新的活性化合物的分子模塊，對藥物設(shè)計具有十分重要的指導(dǎo)意義。

例如，在HIV整合酶抑制劑雷特格雷的發(fā)現(xiàn)中，Merck團(tuán)隊打破常規(guī)，跳出基于配體的結(jié)構(gòu)衍生思維，將目光聚集到對靶蛋白的同源性篩選，類似于老藥新用策略。從具有相似性活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)和相同金屬離子配位的催化作用機(jī)理出發(fā)，Merck團(tuán)隊巧妙地從HCV NS5多聚酶抑制劑的化合物庫進(jìn)行整合酶抑制劑的高通量篩選，得到了全新結(jié)構(gòu)的二羥基嘧啶-4-甲酰胺活性骨架，為整合酶抑制劑的研究帶來了突破性的進(jìn)展[19]。類似“觸類旁通”的例子還有抗流感新藥巴洛沙為的發(fā)現(xiàn)?！半m非其事，見微知類”(《鬼谷子》)，藥物研究中應(yīng)重視經(jīng)驗(yàn)、靈感等非智力因素。

基礎(chǔ)研究與藥物開發(fā)之間存在密切的聯(lián)系。一方面，基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展為藥物研發(fā)提供了理論和方法的遵循；另一方面，藥物研究不斷地對基礎(chǔ)學(xué)科提出新的課題，促進(jìn)對生命現(xiàn)象更加深刻的認(rèn)識。例如，西地那非的上市，極大促進(jìn)了PDE家族酶功能與抑制劑的研究，其中最顯著的進(jìn)展就是PDE4的研究。隨后，多個PDE4選擇性抑制劑上市用于治療慢性阻塞性肺病。

“天下同歸而殊途，一致而百慮?！?《易》)從藥物研發(fā)角度來說，當(dāng)眾多亞型中的一種成為一個成功的藥物靶標(biāo)，那么其他亞型也有可能成為新穎的藥物靶標(biāo)。相關(guān)研究者，如果能實(shí)時跟蹤相關(guān)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，并在該靶標(biāo)的各個亞型上做足功夫，藥物研發(fā)成功率會有所增高。因此，在新藥研發(fā)中，我們要對事物以及事物內(nèi)部存在的不同聯(lián)系方式進(jìn)而全面考慮，把握內(nèi)部必然的聯(lián)系，“度以往事，驗(yàn)之來事，參之平素，可則絕之”(《鬼谷子》)，進(jìn)而掌握事物發(fā)展趨勢，做出正確的決策。

“貫通”、“打通”、“類比”一直是一種有效的治學(xué)方法?！肮胖畬W(xué)者，比物丑類”。(《學(xué)記》)錢鐘書先生的名言是：“博覽群書而匠心獨(dú)運(yùn)，融化百花以自成一味，皆有來歷而別具面具。”在藥物化學(xué)研究中，聯(lián)系與貫通的應(yīng)用也是司空見慣，例如設(shè)計抗腫瘤藥物的新策略可以用于抗病毒藥物研究，反之亦然。在治學(xué)中應(yīng)呈現(xiàn)出由點(diǎn)到面、在面的基礎(chǔ)上又深入到點(diǎn)的相互交織的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。指導(dǎo)研究生基于課題研究，作為個案，進(jìn)而拓展到專題研究，再由專題研究到面的研究，使之具有“觸類旁通”的能力。更重要的方面是，就藥物化學(xué)未來的學(xué)科發(fā)展而言，更需要打破學(xué)科藩籬、兼收并蓄、與時俱進(jìn)。

2 三大基本規(guī)律在藥物研究中的體現(xiàn)

2.1 對立統(tǒng)一規(guī)律

“事物的矛盾法則，即對立統(tǒng)一的法則，是唯物辯證法的法則?！?毛澤東《矛盾論》)對立統(tǒng)一規(guī)律揭示了事物內(nèi)部對立雙方的統(tǒng)一和斗爭是事物普遍聯(lián)系的根本內(nèi)容，是事物發(fā)展的源泉與動力。中國古代認(rèn)識論中很早就提出“物生有兩”和“相反相成”的辯證思想。正如《道德經(jīng)》所言：“有無相生，難易相成，長短相形，高下相傾，音聲相和，前后相隨”?！吨熳诱Z類》提出“天地間物，未嘗無相對者”，“有陰必有陽”；張載曾言：“兩不立則一不可見，一不可見則兩之用息”。這些論述都道明了萬事萬物都相輔相成、相互依存、互為條件、互相轉(zhuǎn)化的道理。

在藥物化學(xué)中，藥物分子的剛性和柔性構(gòu)象是相互對立統(tǒng)一的兩方面，剛性分子的構(gòu)象是固定的，可減少熵?fù)p失，利于與受體的契合，但其靈活性比較差；而柔性分子存在多個自由旋轉(zhuǎn)的單鍵，基團(tuán)在空間的位置多變，具有低能量的構(gòu)象群，能靈活適應(yīng)靶標(biāo)蛋白的多種構(gòu)象[20]。相應(yīng)地，藥物設(shè)計中的構(gòu)象限制策略，即用適宜的剛性骨架替換柔性骨架，在能量上，由于構(gòu)象限制使化合物采取了活性構(gòu)象，可減少柔性分子在與受體結(jié)合時為“尋找”適宜的構(gòu)象而導(dǎo)致的熵?fù)p失，在與靶標(biāo)結(jié)合時，無需改變構(gòu)象而損失熵值，從而提高剛性分子與受體的結(jié)合強(qiáng)度。但是，增強(qiáng)藥物的構(gòu)象靈活性(環(huán)系剖開策略)，可很好地適應(yīng)因靶標(biāo)突變引起的結(jié)合位點(diǎn)空間大小及電性分布的變化，是提高化合物耐藥性的重要策略。因此，在進(jìn)行藥物設(shè)計時，要根據(jù)受體的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)對配體進(jìn)行修飾，在相互對立統(tǒng)一的兩者(剛性和柔性)之間找到平衡點(diǎn)，“剛?cè)岵?jì)”，以達(dá)到和受體的最佳結(jié)合。

再如，螺環(huán)等結(jié)構(gòu)中sp3雜化態(tài)的碳原子多，含有一定數(shù)目的手性中心，利于分子在化學(xué)空間的舒展，與靶標(biāo)形成緊密作用力，但是也存在合成可及性的問題，這正是藥物化學(xué)工作者亟需解決的。

“反者道之動”。唯物辯證法指出：一切存在的事物都是由矛盾組合而成，矛盾著的雙方即對立又統(tǒng)一。最典型的例子是藥理活性與毒副作用(治病與致病)，例如順鉑等細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物往往“殺敵一千，自傷八百”，盡管對癌癥有效，但副作用也較大，因此，研發(fā)副作用小的鉑配合物成為抗腫瘤藥物領(lǐng)域的重要課題。此外，藥物進(jìn)入人體后機(jī)體對藥物的作用(藥代動力學(xué))和藥物對機(jī)體的作用(藥效學(xué)和毒理學(xué))也廣泛地體現(xiàn)了對立統(tǒng)一關(guān)系。

按照矛盾在事物發(fā)展中的作用，可分為主要矛盾和次要矛盾兩部分，其中每個具體的矛盾又包括主要方面和次要方面，兩者相輔相成，相互轉(zhuǎn)化?！把芯咳魏芜^程，如果是存在著兩個以上矛盾的復(fù)雜過程的話，就要用全力找出它的主要矛盾。捉住了這個主要矛盾，一切問題就迎刃而解了?！?毛澤東《矛盾論》)“射人先射馬，擒賊先擒王”正是此理。

在整個新藥研發(fā)過程中，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)候選藥物是限速步驟，是新藥創(chuàng)制的核心，也是最體現(xiàn)創(chuàng)造性和創(chuàng)新性的環(huán)節(jié)。候選藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)一旦確定，決定了后續(xù)的臨床前研究的各種藥學(xué)性質(zhì)以及臨床試驗(yàn)的療效與安全性，最終決定了未來新藥的命運(yùn)。藥理活性與成藥性是成功藥物的兩個互相依存的要素：活性是核心，成藥性是保障[21]。候選藥物的確定充分體現(xiàn)了研發(fā)人員的智慧、經(jīng)驗(yàn)、靈感乃至情商，需要對諸多性質(zhì)做整體的判斷，抓生物活性和成藥性的主要矛盾，必要時對某些性質(zhì)須作出容忍和退讓，遴選出整體性質(zhì)合理與協(xié)調(diào)的候選藥物[22]。

在藥物設(shè)計中，需要針對酶或者受體關(guān)鍵氨基酸殘基進(jìn)行設(shè)計；對于蛋白-蛋白互作靶標(biāo)，著重考慮蛋白相互作用的熱點(diǎn)殘基；對于易突變靶標(biāo)，可通過靶向主鏈氫鍵與保守型區(qū)域，提高化合物的抗耐藥性。例如在新型HIV蛋白酶抑制劑的研發(fā)過程中，通過引入氫鍵供受體基團(tuán)，形成多重主鏈氫鍵這一主要作用力(主要矛盾)，顯著增強(qiáng)了其抗耐藥性[23]。這一策略同樣被我們課題組用于新一代HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的研究中[24]。

解決問題既要看到主要矛盾以及矛盾的主要方面，也不能忽略次要矛盾和矛盾的次要方面。例如，索非布韋(Sofosbuvir)是以病毒的聚合酶為靶標(biāo)的第一個治療慢性丙肝藥物，自上市以來取得了巨大成功。索菲布韋作為核苷類抑制劑必須經(jīng)三磷酸化成活化形式起效，其中一磷酸化是限速步驟，對三磷酸化過程起到?jīng)Q定性作用。因此，研究人員在核苷分子中先預(yù)構(gòu)成一磷酸核苷，避過限速步驟。但同時引入的磷酸基存在兩個酸根，極性強(qiáng)不利于過膜吸收，因此又需要制成前藥掩蔽極性基團(tuán)。最終，研究人員利用ProTide方法(ProTide Approach)構(gòu)建了磷酰胺酯的索非布韋[25]。構(gòu)建索非布韋結(jié)構(gòu)的整個過程提示我們在新藥設(shè)計中要統(tǒng)籌兼顧處理好體內(nèi)與體外、原藥與前藥等各種主要和次要矛盾，要始終堅持兩點(diǎn)論與重點(diǎn)論相統(tǒng)一。

主要矛盾及矛盾的主要方面的觀點(diǎn)要求我們在治學(xué)中，要處理好博與精的統(tǒng)一。一方面要博學(xué)，“貪多務(wù)得，細(xì)大不捐”，“兼收并蓄，待用無遺”。另一方面，又要精約，所謂“論事者必提其要，篡言者必鉤其玄”。對教師的教學(xué)而言，既要注重系統(tǒng)性，也要把握其關(guān)鍵之處，要深入鉆研經(jīng)典教材和原始文獻(xiàn)，“沉浸濃郁，含英咀華”，才能提高教與學(xué)的質(zhì)量。

“一切矛盾著的東西，互相聯(lián)系著，不但在一定條件之下共處于一個統(tǒng)一體中，而且在一定條件之下互相轉(zhuǎn)化，這就是矛盾的同一性的全部意義?！?毛澤東《矛盾論》)俗話說：“是藥三分毒”，藥物作用往往存在兩面性，是辯證對立的統(tǒng)一體，用得對就是藥，用得不對就是毒。再如，雜泛性是指一種藥物與多種靶標(biāo)發(fā)生相互作用，從而引起相同或不同藥理作用的現(xiàn)象，藥物的雜泛性是“雙刃劍”，即多向藥理學(xué)與多靶標(biāo)藥物設(shè)計的基礎(chǔ)，也是藥物和非目標(biāo)靶標(biāo)結(jié)合產(chǎn)生副作用和藥代動力學(xué)性質(zhì)不佳的原因[26]。應(yīng)認(rèn)真分析和對待“功過參半”的雜泛性。一方面，利用雜泛性，臨床前或臨床觀察到的副作用是發(fā)現(xiàn)藥物的重要線索(例如，碳酸鋰--從溶解膀胱結(jié)實(shí)到治療精神疾病、利血平--從降壓藥到治療精神分裂、氯丙嗪--從抗過敏藥到治療精神病藥等)；另一方面，避免雜泛性，進(jìn)行高選擇性抑制劑設(shè)計，但是過度追求高選擇性也往往不可取，艾瑞昔布的研發(fā)正是體現(xiàn)了適度抑制策略[27]。

結(jié)構(gòu)的變換往往會牽涉成藥性向有利或不利的方向變化。例如，人們在運(yùn)用多靶標(biāo)、多價態(tài)策略和PROTAC技術(shù)設(shè)計高活性或高選擇性化合物時，隨著化學(xué)結(jié)構(gòu)上逐漸復(fù)雜，分子尺寸和相對分子量加大；親脂性和分子的柔性加大，溶解性和口服吸收性也因此降低，往往暴露出藥效和藥代之間的矛盾[28]。這就需要統(tǒng)籌兼顧藥效與成藥性之間的平衡，裁剪掉重復(fù)的或不必要的原子，提高配體效率。

就藥物化學(xué)研究課題而言，所設(shè)計的化合物骨架新穎，風(fēng)險大，創(chuàng)新性強(qiáng)；所設(shè)計的骨架陳舊，風(fēng)險小，創(chuàng)新性小。正所謂“世之奇?zhèn)?、瑰怪、非常之觀，常在險遠(yuǎn)，而人之所罕至焉。故非有志者不能至也?！?王安石《游褒禪山記》)因此，研究生選題應(yīng)正確看待風(fēng)險與創(chuàng)新之間的關(guān)系，追求卓越。

2.2 質(zhì)量互變規(guī)律

質(zhì)量互變規(guī)律揭示了事物在發(fā)展變化中量變和質(zhì)變的內(nèi)在聯(lián)系性。量變是質(zhì)變的必要準(zhǔn)備，質(zhì)變是量變的必然結(jié)果?！安环e跬步，無以至千里；不積細(xì)流，無以成江河”正是此理。同樣，藥物在體內(nèi)需達(dá)到有效劑量才能發(fā)揮作用，但是需要在毒性劑量之內(nèi)才能保證安全性。在藥物化學(xué)中，苗頭化合物需要經(jīng)歷結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，達(dá)到一定的活性與成藥性的量變積累之后，才會質(zhì)變?yōu)樯鲜兴幬?。具體到基于片段的藥物設(shè)計、基團(tuán)添加策略、靶向新位點(diǎn)策略等，隨著結(jié)構(gòu)的延展和分子體積的增大，靶標(biāo)親和力與選擇性往往提高[29]，這種理念被筆者課題組用于新型抗流感藥物設(shè)計中[30]。

需要指出的是，通過結(jié)構(gòu)延展的修飾，使分子變得復(fù)雜和“肥胖”，從而產(chǎn)生透膜性差等不良的理化性質(zhì)和藥代動力學(xué)性質(zhì)，進(jìn)而降低體內(nèi)藥效。此外，可能因?yàn)楹腥菀妆淮x的基團(tuán)而成為有毒性的基團(tuán)，不適宜做先導(dǎo)化合物。因此，在先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中，適度進(jìn)行簡化，去除一些不必要的基團(tuán)，有利于提高成藥性。運(yùn)用多樣性合成、功能導(dǎo)向合成等方法對復(fù)雜天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡化，發(fā)現(xiàn)了大量結(jié)構(gòu)簡化的活性分子。但是分子簡化過程中需要注意兩個問題：一是隨著分子體積變小，有可能與其他靶標(biāo)發(fā)生作用，因此對每一步簡化都需要跟蹤其活性；二是分子簡化必須適度，過于簡化的分子往往會導(dǎo)致活性和選擇性的降低，以及毒性與不良反應(yīng)的增多。

“夫盡小者大，積微者著?！?《荀子》)總之，縱觀絕大多數(shù)藥物研發(fā)過程可發(fā)現(xiàn)，若沒有前期透徹的文獻(xiàn)調(diào)研、系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系探索、成藥性優(yōu)化等量的積累，就不會有藥效和藥代動力學(xué)性質(zhì)的飛躍。對于合理藥物設(shè)計思路，“操千曲而后曉聲，觀千劍而后識器”，要求我們“積微”治學(xué)、廣泛涉獵、厚積薄發(fā)；系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系是藥物化學(xué)研究的“硬功夫”，要求我們要高度重視量的積累，腳踏實(shí)地地做好系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，“人一能之，己百之；人十能之，己千之”(《中庸》)，反對急于求成及僥幸心理。

2.3 否定之否定規(guī)律

任何事物都是肯定方面和否定方面的統(tǒng)一，依靠辯證的自我否定來實(shí)現(xiàn)發(fā)展。“天下理無常是，事無常作。先日所用，今或棄之；今日所用，后或用之?！?《列子》)否定之否定規(guī)律揭示了事物發(fā)展的前進(jìn)性與曲折性。特別是在高投入、高風(fēng)險、長周期的醫(yī)藥行業(yè)，更需要我們以科學(xué)的態(tài)度去看待新藥研發(fā)過程中肯定與否定方面的積極因素。例如沙利度胺的上市、撤市到最終以新面貌重新上市(作為類似物的阿普斯特)的過程；抗乳腺癌失敗的藥物Keoxifene被重新評估，上市成為抗骨質(zhì)疏松藥物，從而開啟激素設(shè)計的新時代；降糖藥苯乙雙胍源自利尿藥項目的失敗產(chǎn)品；再如，二甲雙胍早在1929年就發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)效降糖作用，但是很快被胰島素的研究熱潮所淹沒，被遺忘20余年后，又被重新重視，直到現(xiàn)在依然是一線藥物。這些例子均體現(xiàn)了否定之否定規(guī)律[31]。

“學(xué)貴有疑”，否定之否定規(guī)律以及認(rèn)識的反復(fù)性啟發(fā)我們要將反思意識、懷疑精神、批判性思維的培養(yǎng)貫穿在本科生及研究生教育的全階段。

3 唯物辯證法的基本范疇在藥物創(chuàng)制中的體現(xiàn)

3.1 必然性與偶然性

藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化經(jīng)歷了從盲目到自覺、從偶然到必然、從幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)到科學(xué)設(shè)計的一個漫長的發(fā)展過程。但意外發(fā)現(xiàn)仍是獲得先導(dǎo)物和新藥不可忽視的有效途徑之一，最著名的例子有青霉素、抗腫瘤藥物順鉑(細(xì)胞電生理作用研究)、抗腫瘤藥長春堿(篩選降糖作用時發(fā)現(xiàn)兔子死亡、白細(xì)胞急劇降低)、抗病毒藥物碘脫氧尿苷(開發(fā)抗腫瘤藥物的意外發(fā)現(xiàn))、抗流感藥物金剛烷胺用于治療帕金森病(帕金森病人治療流感的使用)、增發(fā)藥米諾地爾、治療男性勃起障礙的西地那非[32]。此外還包括，鎮(zhèn)痛藥普瑞巴林(Pregabalin，商品名：lyrica?)最初是作為γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶抑制劑被設(shè)計出來的，卻被意外發(fā)現(xiàn)具有激活L-谷氨酸脫羧酶的活性?？笻CV新藥Daclatasvir的發(fā)現(xiàn)源于活性測試培養(yǎng)基中偶然發(fā)現(xiàn)的活性二聚體，經(jīng)結(jié)構(gòu)簡化得到。在治療HIV-1的候選藥物RDEA806的臨床Ⅱ期中，偶然發(fā)現(xiàn)其具有降尿酸作用，深入研究其主要代謝產(chǎn)物L(fēng)esinuard具有同等效力的降尿酸作用，同時沒有抗病毒作用，且具有較好的口服吸收利用度，于2015年被美國FDA批準(zhǔn)與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合用藥用于治療通風(fēng)，成為抗通風(fēng)的首創(chuàng)藥物[33]。

另外，主副作用的相互轉(zhuǎn)化也是藥物發(fā)現(xiàn)的重要途徑。例如，齊多夫定原設(shè)計為抗腫瘤藥物，但活性不強(qiáng)，卻用于艾滋病的治療。而吉西他濱則是由抗病毒藥物成功轉(zhuǎn)向抗腫瘤藥物。此外的例子還有非那雄胺、米諾地爾、沙利度胺、羥基氯喹、多塞平、納曲酮等。

偶然機(jī)遇模式的廣泛存在，表明觀察過程中會遇到事先無法預(yù)料的各種偶然因素，要求藥物化學(xué)工作者要有敏銳的洞察力，高度細(xì)心。此外，豐富的經(jīng)驗(yàn)積累、靈感是藥物發(fā)現(xiàn)偶然性中的“必然因素”。屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素就是非常經(jīng)典的例子。再如，謝毓元院士受二戰(zhàn)時英國發(fā)明的BAL原理(BAL英文名為British Anti-Lewisite，路易斯毒氣對抗劑)啟發(fā)，發(fā)明我國首創(chuàng)的重金屬廣譜解毒藥物二巰基丁二酸鈉。

“機(jī)遇偏愛有準(zhǔn)備的頭腦”，我們在新藥研發(fā)中，不但要重視必然性、規(guī)律性在事物發(fā)展中的作用，例如結(jié)構(gòu)優(yōu)化要進(jìn)行“東南西北中”地毯式的全面考察及早期成藥性評價[34]；同時還要善于利用各種偶然性，敏銳地抓住“機(jī)遇”，做出突破性成果。

3.2 內(nèi)因與外因

“外因是變化的條件，內(nèi)因是變化的根據(jù)，外因通過內(nèi)因而起作用?！?毛澤東語)。從最初的苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)到最終的臨床試驗(yàn)研究，整個新藥創(chuàng)制過程漫長而復(fù)雜。例如，用于降血脂的藥物阿托伐他汀(atorvastatin)在較優(yōu)的藥理活性(內(nèi)因)和外界因素(外因)的影響下成為第五個上市的他汀類藥物。阿托伐他汀的結(jié)構(gòu)是由Parke-Davis公司對已上市的四種他汀類藥物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化而得到的，其生物活性與療效明顯優(yōu)于已上市藥物[35]。但考慮到目前已有四個他汀類藥物上市，公司領(lǐng)導(dǎo)擔(dān)心阿托伐他汀上市后不能獲得足夠的市場份額，擬決定停止臨床研發(fā)。幸運(yùn)的是項目負(fù)責(zé)人堅信阿托伐他汀的優(yōu)越性，不惜單膝下跪，懇求臨床試驗(yàn)，最終獲得臨床研究批準(zhǔn)，效果非常理想，上市后成為重磅藥物。

阿托伐他汀的優(yōu)秀藥效是最終上市的內(nèi)在根據(jù)，但商業(yè)因素等外因也不容忽視，若無項目負(fù)責(zé)人的堅決懇求(外因)，也不會有最終的上市。因此，優(yōu)秀的項目研發(fā)者要有較高的主觀能動性，積極創(chuàng)造條件，促成不利因素朝著有利方向轉(zhuǎn)化。

再如，氟西汀的最初動物評價，在已有的抗抑郁模型中無效。因此，研究人員隨后建立了適用于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的評價模型。在臨床試驗(yàn)中，最初選用其他抗抑郁藥治療無效的病人作為對象，得出氟西汀治療無效的結(jié)論。因此，心理醫(yī)生重新選擇病人進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后才得到了有效的結(jié)果。

新藥研發(fā)充滿艱辛和失敗，只有嚴(yán)謹(jǐn)務(wù)實(shí)，堅持內(nèi)外因相結(jié)合，從多個角度辯證的分析、解決問題，保持堅強(qiáng)的毅力和不懈的努力的精神，通過堅持立足于自身，發(fā)揮主觀能動性，并強(qiáng)化國內(nèi)外合作，才能達(dá)到做出創(chuàng)造性的成果。

3.3 本質(zhì)與現(xiàn)象

“萬物有成理而不說”(《莊子》)。本質(zhì)與現(xiàn)象的對立統(tǒng)一關(guān)系決定了認(rèn)識過程的曲折性和復(fù)雜性，也說明了科學(xué)研究的必要性。藥物的藥效和成藥性(現(xiàn)象)等全部屬性寓于分子結(jié)構(gòu)(本質(zhì))之中，這也決定了藥物設(shè)計主要從兩個方面展開：一方面可通過優(yōu)化化合物的溶解性、極性、電性、剛性和柔性等各種宏觀性質(zhì)，改善藥代等成藥性；另一方面，根據(jù)靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)特征，精細(xì)調(diào)整分子的微觀結(jié)構(gòu)，以改善其藥效學(xué)與毒理學(xué)特征，提高藥效，最終獲得候選藥物，并運(yùn)用分子模擬、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等技術(shù)探討構(gòu)效關(guān)系的規(guī)律性[36]。

從分子結(jié)構(gòu)的角度，藥物分子是由藥效團(tuán)和結(jié)構(gòu)骨架構(gòu)成的，藥效團(tuán)是藥物產(chǎn)生特定藥理作用的理化性質(zhì)特征及其在空間的分布，這些特征是離散的原子、基團(tuán)或片段，需固定在分子骨架上，形成具體分子。骨架具有連續(xù)性，是藥效團(tuán)的支撐物。同一靶標(biāo)的抑制劑結(jié)構(gòu)往往具有多樣性，但是藥效團(tuán)具有類似性。相同的藥效團(tuán)(本質(zhì))連接在不同的分子骨架上，構(gòu)成了作用于同一靶標(biāo)而結(jié)構(gòu)不同的化合物(表觀現(xiàn)象)[37-38]?！吧茖W(xué)者盡其理”(《荀子》)。“感覺到了的東西，我們不能立刻理解它，只有理解了的東西才更深刻地感覺它。感覺只解決現(xiàn)象問題，理論才解決本質(zhì)問題”(毛澤東《實(shí)踐論》)，因此，只有通過“去粗取精、去偽存真、由此及彼、由表及里”的文獻(xiàn)調(diào)研功夫，抓住藥效團(tuán)的本質(zhì)，才能“不畏浮云遮望眼”，合理地進(jìn)行骨架躍遷、結(jié)構(gòu)簡化等分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

3.4 整體和部分

整體和部分的關(guān)系在藥物研究中有充分的體現(xiàn)，例如，藥物與靶標(biāo)的結(jié)合是離子鍵、氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移、疏水作用、π-陽離子相互作用、共價結(jié)合等多種作用力綜合作用的結(jié)果。藥物的種類與結(jié)構(gòu)多種多樣，但是組成藥物結(jié)構(gòu)的基本模塊及合成的基本反應(yīng)卻是有限的種類，正所謂：“聲不過五，五聲之變，不可勝聽也；色不過五，五色之變，不可勝觀也；味不過五，五味之變，不可勝嘗也。”(《孫子兵法》)

藥物分子設(shè)計是多種策略的聯(lián)合運(yùn)用，最終將苗頭化合物轉(zhuǎn)換為安全有效的新藥。藥物分子設(shè)計的每一個方法譬如有機(jī)合成的單元反應(yīng)；而在研發(fā)策略的指導(dǎo)下所整合的各種技術(shù)和方法，乃至先后次序的安排，如同恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用有機(jī)單元反應(yīng)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜有機(jī)化合物的合成。再如，結(jié)構(gòu)優(yōu)化不僅針對藥效強(qiáng)度和選擇性以及體外和體內(nèi)活性，而且還要評估藥代動力學(xué)性質(zhì)、安全性、穩(wěn)定性和物理化學(xué)性質(zhì)等。另外，藥物研究的后續(xù)環(huán)節(jié)，如劑型設(shè)計和劑量設(shè)計對新藥上市都至關(guān)重要，這要求我們既要立足整體，在結(jié)構(gòu)優(yōu)化時要對多種因素加以考慮，進(jìn)行多維空間的分子編輯，找到具有最佳結(jié)構(gòu)，又要重視其他環(huán)節(jié)。

從熵焓的角度，配體與靶標(biāo)的親和力或解離常數(shù)可轉(zhuǎn)換為結(jié)合自由能，進(jìn)而可用熱力學(xué)實(shí)驗(yàn)方法將結(jié)合能“化解”成焓和熵的貢獻(xiàn)。從焓-熵的量變中把握結(jié)構(gòu)變換對活性的影響，這是解析藥物的作用機(jī)制和指導(dǎo)分子設(shè)計的有用方法[36]。

從基于片段的藥物分子設(shè)計的角度看，藥物分子結(jié)構(gòu)中的每個片段都在與藥物靶標(biāo)結(jié)合過程中發(fā)揮著自身的作用，將不同的結(jié)構(gòu)片段進(jìn)行組合或者延伸，可以得到高活性的新分子。因此，要重視部分對于整體的貢獻(xiàn)，精選優(yōu)勢片段。

從系統(tǒng)藥理學(xué)角度，疾病作為一個系統(tǒng)具有穩(wěn)定性，一些復(fù)雜性疾病例如惡性腫瘤、代謝性疾病、心血管疾病、免疫性疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，由多個環(huán)節(jié)和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控維持，一旦形成，就相當(dāng)頑固；由于致病機(jī)制的復(fù)雜性、靶標(biāo)的雜泛性以及耐藥性等問題使得長期干預(yù)單一靶標(biāo)往往不能達(dá)到治療的目的。因此，用于艾滋病治療的“雞尾酒療法”，通過同時抑制多種靶標(biāo)，產(chǎn)生協(xié)同的治療效果。此外，用聯(lián)合化療的方案治療其它病毒病毒感染、腫瘤的優(yōu)勢也在于此。另外，整體大于部分之和的理念也用到多靶點(diǎn)或多價態(tài)藥物設(shè)計策略中[39]。

總之，新藥開發(fā)屬于多學(xué)科的交叉領(lǐng)域，需要多學(xué)科、多領(lǐng)域的協(xié)力合作[40]，這就要求在藥物研發(fā)的過程中，要求密切合作，集中各學(xué)科的優(yōu)勢力量，在科學(xué)決策、個人魅力、團(tuán)隊攻關(guān)和國際合作各方面聚焦有利因素，加速開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥，助力世界一流藥物化學(xué)學(xué)科的建設(shè)。特別是“政產(chǎn)學(xué)研金服用”協(xié)同創(chuàng)新體系，在我國制藥企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新能力相對薄弱的今天，具有現(xiàn)實(shí)意義。

3.5 個性與共性(普遍性與特殊性)

“矛盾的普遍性和矛盾的特殊性的關(guān)系，就是矛盾的共性和個性的關(guān)系。” (毛澤東《矛盾論》)由個別到一般，再由一般到個別，這一認(rèn)識秩序和過程的辯證法，是馬克思主義認(rèn)識論的辯證法精髓，是指引人們認(rèn)識真理并獲得實(shí)踐成功的正確途徑。在藥物發(fā)現(xiàn)中，最典型的例子就是基于藥效團(tuán)和QSAR的藥物設(shè)計，歷經(jīng)了活性分子信息的采集--藥效團(tuán)或QSAR模型的構(gòu)建(個別到一般)--虛擬篩選發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)分子(一般到個別)的過程[41]。

“由于事物范圍的極其廣大，發(fā)展的無限性，所以，在一定場合為普遍性的東西，而在另一一定場合則變?yōu)樘厥庑?。反之，在一定場合為特殊性的東西，而在另一一定場合則變?yōu)槠毡樾?。?毛澤東《矛盾論》)例如，氯吡格雷的發(fā)現(xiàn)得益于體內(nèi)模型的篩選(活性形式為代謝產(chǎn)物)，如果僅依賴合理藥物設(shè)計、高通量篩選、基于靶標(biāo)的篩選技術(shù)，就有可能無法發(fā)現(xiàn)氯吡格雷，至少它的發(fā)現(xiàn)會被推遲。因此，應(yīng)該將體內(nèi)外表型篩選技術(shù)和基于靶標(biāo)的篩選技術(shù)有機(jī)地結(jié)合，取長補(bǔ)短。再如，阿司匹林是具有預(yù)防性治療心臟病和卒中的非甾體抗炎藥，作用機(jī)制主要是通過與環(huán)氧合酶上的Ser530產(chǎn)生共價結(jié)合，使結(jié)合位點(diǎn)的Ser530被乙?；?，進(jìn)而阻礙了環(huán)氧合酶和花生四烯酸的結(jié)合，這種結(jié)合破壞了具有舒張血管作用的前列環(huán)素(PGI2)和促進(jìn)血管收縮的血栓烷A2(TXA2)之間的平衡，進(jìn)而產(chǎn)生治療心血管疾病的作用[42]。從化學(xué)角度，絲氨酸的醇羥基和乙酰水楊酸的酚羥基發(fā)生酯交換的反應(yīng)，在一般反應(yīng)條件下難以發(fā)生，但由于環(huán)氧合酶的活性中心存在多種氫鍵、Π-Π、鹽鍵等相互作用以及某些氨基酸殘基的協(xié)同作用增加了醇羥基的親核性、乙?；挠H電性，進(jìn)而促使該反應(yīng)的發(fā)生，彰顯了共價反應(yīng)中的個性反應(yīng)。因此，“一切個性都是有條件地暫時地存在的，所以是相對的。”(毛澤東《矛盾論》)這也啟發(fā)我們，在運(yùn)用共價結(jié)合理論設(shè)計藥物時，由于藥物在體內(nèi)過程的復(fù)雜性，我們不能對共價“彈頭”的適用性一概而論，既要充分考慮特定“彈頭”的代謝穩(wěn)定性和化學(xué)反應(yīng)性(普遍性)，又要考慮結(jié)合位點(diǎn)氨基酸殘基的性質(zhì)及具體的化學(xué)環(huán)境(特殊性)，堅持具體問題具體分析。

一個藥物可能只能適用于一種特定疾病或只適用于患有同一疾病的一部分特異人群，而一個病人可能只能使用同一類藥物中的某一個藥物，而其他同類藥物則無效。一般而言，患者的種族、性別、遺傳等會對藥物療效及代謝有影響，這種個體化差異是個性化給藥及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)。正基于此，藥物臨床實(shí)驗(yàn)中，一種新藥能不能用于臨床投入市場，隨機(jī)雙盲大樣本是非常重要的“金標(biāo)準(zhǔn)”。也逐漸成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)判斷療效的重要原則。

截止到2020年2月1日，2019-nCoV 引起的新冠肺炎在中國大陸仍未得到有效的控制，缺乏有效的抗病毒藥物[43]。瑞德西韋(Remdesivir)尚未在任何國家獲得批準(zhǔn)上市，其安全性和有效性也未被證實(shí)。盡管瑞德西韋是在研藥物，沒有抗病毒數(shù)據(jù)顯示Remdesivir(瑞德西韋)對于2019-nCoV的活性，但在體外和動物模型中，瑞德西韋證實(shí)了對SARS和MERS均有抑制作用，它們也屬于冠狀病毒，與2019-nCoV在結(jié)構(gòu)上非常相似。“一節(jié)見則百節(jié)知矣”(《說苑》)，其針對其它冠狀病毒的有效數(shù)據(jù)給了人們希望。作為新冠肺炎潛在有效藥，吉利德宣布Remdesivir(瑞德西韋)于2020年2月3日在中國開展III期臨床。普遍性與特殊性的辯證關(guān)系使人們大膽假設(shè)的哲學(xué)基礎(chǔ)(注：中科院上海藥物所評估Remdesivir可能有效，上海市公共衛(wèi)生臨床中心也曾推薦Remdesivir)，也是將來指導(dǎo)廣譜抗冠狀病毒藥物研發(fā)及老藥新用的依據(jù)[44]。

在課題研究中，要做到準(zhǔn)確理解藥物設(shè)計原理、化學(xué)反應(yīng)機(jī)理與具體科學(xué)問題、具體反應(yīng)條件的統(tǒng)一，杜絕機(jī)械套用教科書中的藥物設(shè)計原理、盲目搬用文獻(xiàn)中的反應(yīng)條件。

3.6 原因與結(jié)果

《大學(xué)》曰：“物有本末，事有始終，知所先后，則近道矣?！睆乃幬镅邪l(fā)的角度出發(fā)，充分把握事物之間的因果關(guān)系是正確認(rèn)識事物，解決難題，進(jìn)行科學(xué)研究的前提。藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、藥物合理評價體系建立及分子機(jī)制的闡明依賴基礎(chǔ)生物學(xué)的發(fā)展，是推動首創(chuàng)藥物研究的驅(qū)動力。藥理活性和成藥性是上市藥物必不可少的兩大要素，候選藥物的藥理活性和成藥性共存于化學(xué)結(jié)構(gòu)中，其品質(zhì)決定新藥的成敗[45]。從宏觀和微觀的角度，相對分子質(zhì)量、水溶性、電荷、脂溶性(分配性)和極性表面積等決定宏觀性質(zhì)(分子骨架)，進(jìn)而決定藥代和成藥性；氫鍵給體、氫鍵接受體、正電中心、負(fù)電中心、疏水中心和芳環(huán)中心是決定活性的微觀因素(藥效團(tuán))，進(jìn)而決定藥理作用。早期成藥性評價決定后期研發(fā)的成功率，我們在藥物設(shè)計或結(jié)構(gòu)優(yōu)化、早期成藥性評價時，要充分利用各種因果關(guān)系，由因及果或由果溯因，兼顧宏觀性質(zhì)與微觀結(jié)構(gòu)，使藥效強(qiáng)度和選擇性、藥代動力學(xué)和藥物的物理化學(xué)性質(zhì)達(dá)到最佳的匹配[46]。

β淀粉樣蛋白假說一直是過去幾十年來最重要、也是接受實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)最多的阿爾茨海默病的病因解釋理論。然而，基于這一假說的藥物研究紛紛在臨床試驗(yàn)中“折戟沉沙”。近期一項研究表明：“β淀粉樣蛋白”可能不是疾病誘因，而是疾病發(fā)展的一種結(jié)果[47]?？梢?，正確地確定疾病的誘因是藥物研究成功的基礎(chǔ)。

3.7 相對與絕對

相對與絕對是反映事物性質(zhì)的兩個不同方面的哲學(xué)范疇，其中相對是有條件的、暫時的，絕對是無條件的、永恒的，兩者對立統(tǒng)一，且在一定條件下可發(fā)生相互轉(zhuǎn)化。

這對我們的啟發(fā)是：創(chuàng)新藥物研究要基于現(xiàn)有的基礎(chǔ)，要把背景調(diào)研清楚，進(jìn)行縱橫比較，站在前人的肩膀上做出創(chuàng)造性的成果；在藥物評價中，建立科學(xué)合理的體內(nèi)外藥物評價模型，綜合評價獲得的目標(biāo)分子，同時選擇同類型最好的藥物分子作為參照，進(jìn)行頭對頭比較，尋找目標(biāo)分子的優(yōu)勢。臨床試驗(yàn)中的雙盲原則，觀察者(醫(yī)生)和被觀察者(病人)雙方都不知道被觀察者所屬的對照組。

4 總結(jié)與展望

藥物研發(fā)有自身的規(guī)律性，“逆者難從，順著易行”(《素書》)，通過科研實(shí)踐而發(fā)現(xiàn)規(guī)律，從感性認(rèn)識而能動地發(fā)展到理性認(rèn)識，又從理性認(rèn)識而能動地指導(dǎo)藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)踐，提高發(fā)現(xiàn)治療艾滋病、腫瘤等棘手疾病，以及SARS、2019新型冠狀病毒肺炎等重大突發(fā)疫情急需藥物的成功率。實(shí)踐、認(rèn)識、再實(shí)踐、再認(rèn)識，這種形式，循環(huán)往復(fù)以至無窮，而實(shí)踐和認(rèn)識之每一循環(huán)的內(nèi)容，都加深了對藥物研發(fā)規(guī)律的認(rèn)識，“兵無常勢，水無常形”，突破固有模式[48-49]，成為“能因敵變化而取勝者”。這就是藥物化學(xué)研究工作者的知行統(tǒng)一觀。

英國學(xué)者、哲學(xué)家懷特海德(A.N.Whitehead)曾說：“在古代的學(xué)苑里，哲學(xué)家傳授給弟子的是智慧，但在今天的大學(xué)里，我們教育的目的只是卑微到教學(xué)生某些專業(yè)、學(xué)科的一部分知識?！苯逃匾氖且探o學(xué)生真正的智慧，教給他們思考問題的方式和方法[50,51]。因此，就藥物化學(xué)教學(xué)教學(xué)而言，更為重要的是“轉(zhuǎn)知成智”，即把知識轉(zhuǎn)化、升華為智慧，將藥物研發(fā)中體現(xiàn)的哲理或規(guī)律深刻在學(xué)生的腦子里。

對于研究生而言，“學(xué)而不能行謂之病”(《莊子》)，應(yīng)該在知識、理論、方法教育的基礎(chǔ)上，主動總結(jié)藥物化學(xué)的規(guī)律和智慧，發(fā)揮主觀能動性，將之自覺地應(yīng)用于科研新實(shí)踐，自覺地運(yùn)用辯證思維去分析、解決問題。

對于教師的專業(yè)發(fā)展而言，自身的教育思想和治學(xué)理念是其根本，而非方法和技巧。美國教育家喬治·奈勒(1908-1999)所說：“無論你干哪一行業(yè)，個人的哲學(xué)信念是認(rèn)清自己的生活方向的唯一有效的手段。如果我們是一個教師或者教育領(lǐng)導(dǎo)人，而沒有系統(tǒng)的教育哲學(xué)，并且沒有理智上的信念的話，那么我們就會茫然無所適從。”[52]因此，教師應(yīng)當(dāng)超越個人經(jīng)驗(yàn)常識，以總結(jié)哲學(xué)思想在專業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用為契機(jī)，逐漸樹立自己的教育哲學(xué)思想。

致謝

本文關(guān)于藥物研究的多個觀點(diǎn)、多個案例參考了郭宗儒研究員的相關(guān)著述及綜述，在此表示衷心感謝?！耙蝗~障目不見泰山”，如有謬誤或理解不當(dāng)之處，敬請讀者及專家不吝指正。