耳后骨膜下注射甲基強的松龍琥珀酸鈉與靜脈滴注地塞米松治療突發(fā)性耳聾的療效對比

李 萍

(山東省平邑縣人民醫(yī)院 耳鼻喉科,山東 臨沂,273399)

突發(fā)性耳聾(以下簡稱突聾)指不明原因造成患者3 d內甚至數(shù)分鐘、數(shù)小時2個連續(xù)頻率聽力降低20 dB以上的感音神經(jīng)性耳聾，患者可伴有眩暈、耳鳴、耳悶脹感、惡心等癥狀，嚴重影響其正常生活[1]。盡管有相關報道[2-3]稱，突聾存在一定自愈傾向(自愈率為30%～60%),但其對患者生活影響明顯，且可能造成永久性耳聾，臨床主張早期、積極治療。目前糖皮質激素是國內外公認的對突聾有療效的藥物，但當前臨床對于不同糖皮質激素藥物選擇、給藥途徑等尚無統(tǒng)一標準[3]。甲基強的松龍琥珀酸鈉(以下簡稱甲強龍)與地塞米松是兩種常用于突聾治療的糖皮質激素類藥物，既往有關于甲強龍、地塞米松同一藥物不同給藥途徑及不同藥物同一給藥途徑的研究，但關于不同藥物不同給藥途徑的對比研究較少[4]。本研究對突聾患者采用甲強龍耳后骨膜下注射治療，并與傳統(tǒng)地塞米松靜脈滴注治療進行對比研究，旨在探究更合適的突聾治療藥物及給藥途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入本院2017年9月—2019年9月收治的130例突聾患者作為研究對象，準入標準:符合低頻下降型突聾診斷[5],經(jīng)過?？贫緾T、MRI檢查及聽力學檢查確診，一側耳出現(xiàn)突聾，病程1個月以內，初次接受治療，入組前未接受糖皮質激素、改善微循環(huán)藥物治療，年齡15～75歲，簽署知情同意書;排除標準:耳聾家族史、既往中耳炎病史、明確噪音及耳毒性藥物接觸史，伴耳內畸形、耳外傷、聽神經(jīng)瘤等，存在顱神經(jīng)受損癥狀(第8對顱神經(jīng)除外)，合并感染、糖尿病、肝腎功能不全、精神障礙，妊娠、哺乳期女性患者。以隨機數(shù)字表把納入對象分成觀察組與對照組，各65例。觀察組男36例，女29例;年齡17～68歲，平均(42.38±7.51)歲;病程1～20 d,平均(8.24±2.81) d;患病側為左耳37例，右耳28例;入組聽力(68.16±9.88) dB;耳聾程度為輕度(26～40 dB) 6例，中度(41～60 dB)19例，重度(61～80 dB) 34例，極重度(>80 dB)6例;伴耳鳴36例，眩暈24例，耳悶脹感15例。對照組男34例，女31例;年齡21～69歲，平均(43.46±8.22)歲;病程1～18 d,平均(8.07±2.64) d;患病側為左耳33例，右耳32例;入組聽力(67.44±10.28) dB;耳聾程度為輕度8例、中度21例、重度32例、極重度4例;伴耳鳴35例，眩暈26例，耳悶脹感11例。2組以上基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

所有納入對象均口服銀杏酮酯滴丸(山西千匯藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20050220)(8丸/次,3次/d)、肌注營養(yǎng)神經(jīng)藥甲鈷胺(Misato Plant of Eisai Co.Ltd,國藥準字J20170016)(0.5 mg/次,1次/d)。對照組接受地塞米松(鄭州卓峰制藥有限公司，國藥準字H41020055)(10 mg,加250 mL 5%葡萄糖)靜滴治療,1次/d,3 d后減量至5 mg,連續(xù)治療10 d;觀察組接受甲強龍(Pfizer Manufacturing Belgium NV,批準文號H20080284)(20 mg,加1 mL生理鹽水)耳后骨膜注射治療，方法為先消毒耳后皮膚，采用5 mL注射器于耳后皮膚褶皺最深處刺入(垂直耳屏方向進針，入骨膜后停止)，緩慢推注藥液，注射完畢用無菌棉球按壓5～10 min,以免藥物漏出,1次/2 d,治療10 d。

1.3 觀察指標

① 療效:參考指南評價標準[5],分為治愈(患者受損頻率聽力恢復正?；蜻_患病前水平)、顯效(患者受損頻率平均聽覺提高30 dB以上)、有效(患者受損頻率平均聽覺提高15～30 dB)、無效(患者受損頻率平均聽覺提高不足15 dB甚至降低)。② 聽力閾值:分別于患者治療前后采用純音測聽儀(丹麥DAMPLEX-AS70型)測試250、500、1 000 Hz下純聽音閾值(隔絕屏蔽的室內環(huán)境下)。③ 相關生化指標:采集患者清晨外周靜脈血4 mL,以放射免疫法檢測血清內皮素(ET)水平，以硝酸還原酶法檢測一氧化氮(NO)水平、以循環(huán)酶法檢測同型半胱氨酸(Hcy)水平。④ 不良反應:觀察患者的藥物不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 療效

治療后，觀察組與對照組的總有效率分別為89.23%、67.69%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

與對照組比較,*P<0.05。

2.2 不同頻率聽力閾值

治療后,2組患者250、500、1 000 Hz下聽力平均閾值均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 2組治療前后不同頻率聽力閾值比較 dB

與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05。

2.3 相關血清指標水平

治療后，觀察組血清ET、Hcy水平均低于對照組,NO水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 2組治療前后血清ET、NO、Hcy水平比較

ET:內皮素;NO:一氧化氮;Hcy:同型半胱氨酸。與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05。

2.4 不良反應

治療期間，觀察組發(fā)生1例局部皮膚變薄、脆弱,1例血壓升高，不良反應發(fā)生率為3.08%;對照組出現(xiàn)2例胃腸道反應,1例血壓升高,2例血糖升高，并發(fā)癥發(fā)生率為7.69%。2組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

突聾是耳鼻喉科常見急癥，盡管中國當前無突聾發(fā)病率大樣本流行病學數(shù)據(jù)，但發(fā)病率總體呈上升趨勢[5]。突聾發(fā)病多被認為與自身免疫疾病、病毒感染、血管疾病、精神因素、過度疲勞等有關，個體發(fā)病原因往往不明，據(jù)研究[6]報道僅10%～15%突聾患者在發(fā)病期間能明確病因。目前，突聾的具體發(fā)病機制尚未完全闡明，多認為與內耳微循環(huán)障礙直接相關，內耳有大量糖皮質激素受體，糖皮質激素可以改善內耳微循環(huán)，是目前公認對突聾有療效的藥物[7],但不同類型糖皮質激素、不同給藥途徑的療效存在差異，探究合適的治療藥物及給藥途徑對突聾患者有重要意義。

糖皮質激素治療突聾的作用機制在于，與局部相應受體結合成的激素-受體復合體能促進細胞核內抗炎基因表達而發(fā)揮抗炎作用，抑制內耳炎性反應，減輕組織損傷及管壁水腫;此外，糖皮質激素還能抑制內耳毛細胞擴張，減輕內耳水腫、血管痙攣，降低細胞毒性免疫應答，減輕內耳損傷，最終達到改善內耳微循環(huán)、促進內耳功能恢復的作用[8]。地塞米松是治療突聾的一種常見糖皮質激素，有較好的免疫抑制、抗炎、改善血液循環(huán)作用，且價格便宜，在臨床應用較多，靜脈滴注因操作方便、創(chuàng)傷風險低而容易為患者接受，是地塞米松的常用給藥途徑[9]。本研究中，對照組采用地塞米松靜脈滴注治療，觀察組采用甲強龍耳后骨膜下給藥治療。內耳有血-迷路屏障，甲強龍結構上甲基有親脂性，琥珀酸鈉基團電活性低，理論上較地塞米松更容易穿透血-迷路屏障和細胞脂質屏障，從而更好地發(fā)揮藥效;地塞米松是半衰期36～54 h的長效糖皮質激素，而甲強龍是半衰期12～36 h的中效糖皮質激素，其在體內累積效應低于地塞米松，對糖代謝等影響較小，理論上副反應更少。一篇甲強龍與地塞米松治療突聾的Meta分析[10]顯示，多數(shù)報道認為甲強龍與地塞米松在相同給藥途徑下，前者療效優(yōu)于后者。在給藥途徑方面，全身給藥因為缺乏靶向性，較難越過血-迷路屏障，要達到有效藥物濃度，往往需要較大激素用量，而大量激素用藥的副反應較大，且對消化道潰瘍、孕婦、糖尿病等特殊人群不適合[11]。既往有研究[12]證實，經(jīng)鼓室注射局部給藥方式能快速提高靶點有效藥物濃度，對突聾有顯著療效，且因激素帶來的全身性副反應少，但該治療方法有較高的技術要求，且創(chuàng)傷風險較大，許多患者不容易接受。

耳后骨膜注射是近年來較受臨床關注的給藥途徑，藥物吸收進入內耳可經(jīng)過耳后靜脈等循環(huán)途徑和組織間隙滲透途徑，一方面可以迅速增大局部藥物濃度，經(jīng)滲透壓梯度可透過血-迷路屏障，而同時在內外淋巴液形成滲透梯度，利于內淋巴液脫水，改善迷路水腫減少，促進耳蝸微循環(huán);另一方面耳后骨膜注射能避免激素迅速擴散，減少全身副反應;此外，耳后骨膜注射無嚴重創(chuàng)傷風險，盡管可能造成一定耳后疼痛，但能通過止痛藥及時緩解[13]。周長華等[14]研究發(fā)現(xiàn)，耳后骨膜注射地塞米松較靜脈滴注療效更佳。

本研究結果顯示，觀察組采用甲強龍耳后骨膜注射，治療后總有效率89.23%,較采用地塞米松靜脈滴注的對照組的總有效率67.69%高，且觀察組250、500、1 000 Hz下聽力平均閾值顯著低于對照組，證明甲強龍耳后骨膜注射的療效優(yōu)于地塞米松靜脈滴注[15]。ET是強烈的縮血管因子,NO是擴血管因子，有研究[16-17]認為，突聾發(fā)病機制可能與ET升高、NO降低造成的耳蝸微循環(huán)障礙有關;Hcy是一種含硫氨基酸代謝中間產(chǎn)物，高Hcy血癥會造成耳蝸血管栓塞、毛細胞損傷，進而損害聽力[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后ET、Hcy水平顯著低于對照組,NO水平顯著高于對照組，表明甲強龍耳后骨膜注射對耳蝸微循環(huán)改善效果更好;此外,2組不良反應發(fā)生率無顯著差異，表明甲強龍耳后骨膜注射安全性較好。

本研究不足之處在于樣本量相對較少、研究時間相對較短，且受研究條件限制，選擇了低頻下降型突聾患者為研究對象，因為低頻下降型是預后最好的類型，純音聽力檢查也以低頻為主，后期可進一步探索高頻下降型、平坦下降型及全聾型的有效治療手段。