基于PubMed數(shù)據(jù)庫的幽門螺桿菌耐藥狀況的文獻計量學分析

(廣西柳州市人民醫(yī)院，廣西 柳州 545006)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一種革蘭氏陰性微需氧螺旋桿狀細菌，與人類的胃腸道疾病相關(guān)。H.pylori在受感染的個體中引起慢性胃炎，并最終可導致幾種并發(fā)癥，例如消化不良、消化性潰瘍和胃癌等。H.pylori感染是胃癌的危險因素，雖然發(fā)展為惡性腫瘤的感染個體的患病率很低[1]，但作為全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，胃癌每年 導致近750，000例死亡。全世界超過6%的癌癥和約90%的非賁門胃癌病例歸因于H.pylori[2-3]。而世界上一半以上的人口感染了H.pylori，發(fā)展中國家的患病率較高[4]。H.pylori根除治療可以減少細菌的傳播，預(yù)防胃癌的發(fā)展，降低其他相關(guān)疾病的風險和負擔[5]。目前，H.pylori根除方案主要是包含質(zhì)子泵抑制劑(PPI)與一種或兩種抗生素及胃黏膜保護劑的三聯(lián)或四聯(lián)療法。但也許H.pylori本身基因突變及用藥不規(guī)范等因素，不同國家和地區(qū)分離出的H.pylori菌株對咪唑類、大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類均已具有一定的耐藥性，由此導致H.pylori根除率下降[6-8]?？股啬退幮砸殉蔀镠.pylori成功根除的關(guān)鍵。為預(yù)防和治療耐藥H.pylori，本文通過文獻計量學方法，從PubMed數(shù)據(jù)庫收集已發(fā)表的相關(guān)文獻進行分析，檢索時間范圍為PubMed建庫開始并截至2019年3月31日。

1 資料與方法

數(shù)據(jù)來源于PubMed數(shù)據(jù)庫，以“Helicobacter pylori”為主題詞，以“drug resistance”為關(guān)鍵詞，主題詞和關(guān)鍵詞檢索途徑相結(jié)合，限定檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫以來至2019年3月31日，檢索日期為2019年4月8日。對已收入PubMed數(shù)據(jù)庫的與H.pylori耐藥性相關(guān)的文章，通過書目共現(xiàn)分析系統(tǒng)(BICOMB 2.0)、CytoScape 3.6.1、SPSS 22相關(guān)軟件，根據(jù)文章年度發(fā)表量、作者所在國家、文章語言種類、發(fā)表的期刊、主題詞和子主題詞進行統(tǒng)計分析并提取高頻主題詞和子主題詞，隨后繪制共現(xiàn)關(guān)系圖，最終進行聚類并生成共現(xiàn)聚類分析譜系圖。

2 結(jié)果

2.1 PubMed數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果 根據(jù)不同策略檢索，檢索到不同文獻量，見表1。

表1 PubMed數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果

2.2 文獻的年代、發(fā)表期刊的國家、語種分布 所有檢索出的文獻發(fā)表時間均是從1992年至2019年3月31日，1996—2016年文獻總量呈波動性上升趨勢，2016年達到發(fā)文高峰，2017及2018年有所放緩，見表2。已有28個國家和地區(qū)進行了耐藥性H.pylori的研究。亞洲、歐洲、美洲、大洋洲和南美發(fā)文量排名位前列。 其中，大多數(shù)研究者出自日本、中國和美國，在全部國家和地區(qū)中排名第一、第二和第三，見表3。納入研究的154篇文獻以7種語言出版，其中大部分為英文，共135篇，占總數(shù)的87.66%，見表4。檢索出的文獻分別在97種期刊上發(fā)表，發(fā)表文獻量排名前9位的期刊占有45篇，占總數(shù)的29.22%，見表5。

表2 H.pylori耐藥研究文獻年代分布

表3 文獻作者發(fā)文量國家排名

表4 H.pylori耐藥研究文獻語種分布

2.3 高頻詞的統(tǒng)計及共現(xiàn) 表6展示的累計頻次在5以上的前20個主題詞及次主題詞為高頻主題詞，提示了關(guān)于耐藥H.pylori主要研究方向和熱點。圖1是主題詞和子主題詞繪制的共現(xiàn)關(guān)系圖，關(guān)于H.pylori耐藥性內(nèi)容涉及最多的主題詞和子主題詞為Helicobacter pylori/drug effects(H.pylori/藥物作用)、Helicobacter Infections/drug therapy(H.pylori感染/藥物治療)、Anti-Bacterial Agents/pharmacology(抗生素/藥理學)、Drug Resistance， Bacterial(耐藥性，細菌)和 Helicobacter pylori/genetics(H.pylori/遺傳學)，說明這幾個方面是目前研究者關(guān)注的熱點及共同點。

表6 高頻主題詞及副主題詞

注：表內(nèi)計數(shù)數(shù)據(jù)用頻數(shù)(n)和百分比(%)表示

2.4 聚類分析 從譜系圖(見圖2)顯示。1992—2019年耐藥H.pylori的研究熱點主要集中在以下5個方面：耐藥H.pylori診斷、流行病學變化、耐藥機制研究、抗生素藥理和抗生素療效。而H.pylori耐藥機制及抗生素療效一直是研究的重要主題。

3 討論

對PubMed 數(shù)據(jù)庫建庫以來至2019年3月31日收錄的關(guān)于國際上H.pylori耐藥情況的相關(guān)文獻進行文獻計量學分析，可以解讀該領(lǐng)域的研究狀況和發(fā)展趨勢。

注：圓圈表示高頻主題詞和子主題詞，線條表示高頻主題詞和子主題詞之間的共現(xiàn)關(guān)系，線的粗細表示共現(xiàn)關(guān)系強度。不同的圓圈大小及顏色深淺代表高頻主題詞和子主題詞的不同頻次差別

本組結(jié)果顯示，在1996年以前，文獻發(fā)表量非常少，該時期是研究耐藥H.pylori類型、耐藥情況的地域差異、是否與基因相關(guān)及怎樣可以阻止未來的抵抗發(fā)展的起步階段。1996年以后，文獻發(fā)表量波動性上升，提示H.pylori感染相關(guān)疾病發(fā)病率居高不下，其耐藥率上升，根除難度增加及根除率下降，因此學術(shù)界研究H.pylori耐藥的學者及發(fā)文量增多。

亞洲地區(qū)文獻發(fā)文量最多，而87.66%以上用英文發(fā)表，由此可知研究該領(lǐng)域通用語言為英文，關(guān)注度以亞洲地區(qū)為主。根據(jù)既往的一項薈萃分析，H.pylori感染的全球流行程度在不同地區(qū)之間差異很大[9- 10]。全世界約有44億人感染H.pylori，使他們面臨消化性潰瘍病和胃癌的風險[9，11]。根除H.pylori的抗生素包括克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林等。由于根除方案的使用不規(guī)范，世界各地H.pylori的耐藥性逐年增加[6-8，12]。 抗生素耐藥性已成為成功根除H.pylori的關(guān)鍵，而預(yù)防和治療H.pylori的耐藥性已引起世界專家們越來越多的關(guān)注。

本次檢索出的154篇文章分別刊載在97種期刊中?？傮w來看，美國的4份期刊在該研究領(lǐng)域占據(jù)了主要的地位。涉及耐藥H.pylori研究的主題詞及副主題詞提示，Helicobacter pylori/drug effects(H.pylori/藥物作用)、Helicobacter Infections/drug therapy(H.pylori/藥物治療)、Anti-Bacterial Agents/pharmacology(抗生素/藥理學)、Drug Resistance， Bacterial(耐藥性，細菌)和 Helicobacter pylori/genetics(H.pylori/遺傳學)這幾個方面是目前研究者關(guān)注的熱點及共同點?；谌巳旱暮Y查和適當?shù)闹委煂τ诮档虷.pylori感染的流行率，從而降低其相關(guān)的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。但由于抗生素耐藥性的增加和流行病學的變化，H.pylori經(jīng)驗性根除方案的療效一直在下降，事實上，抗生素耐藥性是治療失敗的最常見原因之一。如果可能，H.pylori治療應(yīng)基于地域和個體抗生素耐藥模式。此外，需要通過藥敏試驗(通過細菌培養(yǎng)或分子方法)監(jiān)測抗生素耐藥性，以選擇治療H.pylori感染的最佳治療方法[13]。而實際據(jù)抗生素耐藥性信息的治療比經(jīng)驗性治療更有效[14]。然而，從胃活檢樣本中分離H.pylori很困難而且并不總是成功，往往需要多種方法聯(lián)合進行抗生素耐藥性的檢測。因此盡管我們對H.pylori耐藥性的理解取得了重要進展，但仍有許多挑戰(zhàn)需要解決。

關(guān)于耐藥H.pylori研究，可分為實驗和臨床2大類?；A(chǔ)實驗研究主要關(guān)注2個方面：①耐藥機制研究：從兩個角度看，H.pylori耐藥的分子機制涉及病原體和宿主。相關(guān)研究提示幾種機制與H.pylori抗生素耐藥性的發(fā)展有關(guān)，但H.pylori基因突變起主要作用[15]。了解H.pylori耐藥的分子機制，通過鑒定高危個體然后分析細菌和宿主，預(yù)計其根除率，采取針對耐藥性的精確治療，可以顯著降低H.pylori感染率[16]。②抗生素藥理學，不同的抑菌或殺菌抗生素通過不同的H.pylori根除機制起作用。一些阻斷細菌核酸合成，如喹諾酮(左氧氟沙星); 一些阻斷細菌核糖體合成，如大環(huán)內(nèi)酯(克拉霉素); 和一些影響細菌細胞壁合成，如β-內(nèi)酰胺(阿莫西林)。 如果關(guān)鍵的抗微生物靶基因突變，H.pylori可能能夠逃避抗生素活性[16]。臨床研究主要關(guān)注4個方面：①侵入性和非侵入性為H.pylori感染診斷的兩種方法。胃鏡活檢為侵入性，而非侵入性檢測方法不依賴內(nèi)鏡檢查。臨床常用的H.pylori診斷技術(shù)的敏感性和特異性有差異，基于胃活檢樣本中分離H.pylori檢測方法的敏感性及特異性更高，然而，此類方法很困難而且并不總是成功，因此需要多種途徑檢測抗生素耐藥性。②流行病學變化及耐藥情況，H.pylori感染的全球流行程度在不同地區(qū)之間差異很大[9]。由于根除方案的不規(guī)范，H.pylori耐藥性增加[6]。H.pylori根除方案具體取決于患者的地理位置和既往治療史，各個不同地區(qū)不斷更新的H.pylori流行病學及耐藥數(shù)據(jù)可以幫助醫(yī)生決定哪種治療策略最適合每位患者。盡管如此，這也意味著在不久的將來，針對H.pylori感染的可用治療方案的下降會增加特定的抗生素耐藥性。實際情況可能需要徹底改變治療方案并通過發(fā)現(xiàn)有效新藥物來擴大目前的治療選擇。③藥物療效，我國共發(fā)表3次關(guān)于H.pylori感染若干問題共識。但近年來，由于抗生素耐藥性的增加和流行病學的變化H.pylori感染的治療亦發(fā)生了巨大變化，過去的指導原則已不適用。而H.pylori的患病率在全球范圍內(nèi)變化如此廣泛，因此難以建立滿足所有人群需求的單一治療指南。最近，相關(guān)H.pylori治療的新指南已經(jīng)出版[17-19]。

總而言之，為預(yù)防和治療耐藥幽門螺桿菌提供參考，本文采用文獻計量學方法對1980年—2019年P(guān)ubMed數(shù)據(jù)庫中收集的相關(guān)文章進行統(tǒng)計分析，分析的內(nèi)容包括年代、國家、語言及期刊分布和研究熱點。然而，由于本研究主題較大，高頻主題詞比較寬泛，最新的研究熱點不足，未來需要進一步闡述和深入研究。