NT-proBNP在重癥手足口病中的應(yīng)用價(jià)值

(湖南省郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州 423000)

手足口病(hand，foot，and mouth disease，HFMD)是兒童常見(jiàn)傳染病，5歲以下兒童多發(fā)，尤以3歲以下兒童更為常見(jiàn)且易進(jìn)展為重癥病例。手足口病大部分患兒臨床表現(xiàn)輕微，一般表現(xiàn)為發(fā)熱、口腔皰疹和手、足、臀等部位皮疹。少數(shù)嚴(yán)重患兒可進(jìn)展致腦干腦炎、肺水腫甚至呼吸循環(huán)衰竭，常在入院24～48 h內(nèi)死亡。衛(wèi)生部及國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)先后于2008年、2010年及2018年制定了《手足口病診療指南》[1]，將手足口病病例分為普通和重癥病例，其中重癥病例又分為重型和危重型病例。重癥手足口病進(jìn)展迅速，尤其是EV-A71感染可致神經(jīng)源性肺水腫，易致呼吸循環(huán)衰竭，病死率極高，其主要損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟及肺部等。重癥手足口病早期診斷和識(shí)別備受臨床醫(yī)師重視，既往主要觀察臨床癥狀及體征，如是否出現(xiàn)持續(xù)高熱、頻繁驚跳、呼吸困難、血性痰；隨后的研究發(fā)現(xiàn)：重癥手足口病中，反映心肌損傷的肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)水平升高，反映心功能的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低，上述相應(yīng)指標(biāo)的情況與重型、危重型及死亡密切相關(guān)[2]。近年來(lái)，N端腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)在心肺疾病方面的研究越來(lái)越受到重視。有研究表明，NT-proBNP在心力衰竭的診斷、療效判斷及預(yù)后評(píng)價(jià)等方面具有重要的臨床意義[3-4]。

NT-proBNP在心血管系統(tǒng)疾病的研究中比較多，動(dòng)態(tài)檢測(cè) NT-proBNP在心衰診斷、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后中有重要臨床意義，其水平高低與心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。NT-proBNP優(yōu)于傳統(tǒng)的心肌損傷生化指標(biāo)，已被臨床廣泛接受為心力衰竭的敏感和特異性的生物學(xué)標(biāo)志物[2，6]。近年研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，手足口病患兒 NT-proBNP 水平常有升高，且隨手足口病病情嚴(yán)重性增加而升高，認(rèn)為NT-proBNP 與手足口病患兒病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。本文通過(guò)研究NT-proBNP 、CK-MB、cTnI、LVEF及小兒危重病例評(píng)分 (pediatric critical illness score，PCIS)與手足口病患兒病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系，主要探討 NT-proBNP 對(duì)重癥手足口病患兒的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入2017年3月—2019年3月郴州市兒童醫(yī)院PICU住院治療的重癥手足口病患兒及同期在郴州市兒童醫(yī)院發(fā)熱門診就診的手足口病普通型患兒共85例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《手足口病診療指南(2010年版)》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床診斷病例或確診病例。(1)臨床診斷病例：①在流行季節(jié)發(fā)病，常見(jiàn)于學(xué)齡前兒童，嬰幼兒多見(jiàn)。②發(fā)熱伴手、足、口、臀部皮疹，部分病例可無(wú)發(fā)熱。(2)確診病例： 臨床診斷病例且咽拭子分離出腸道病毒，并鑒定為 CV-A16、EV-A71或通用型腸道病毒。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病史不完善者；(2)合并其他病毒感染者；(3)合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者(如先天性心臟病、腎臟疾病等)。

1.1.2 分組 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒共85例，男性47例，女性38例，平均年齡(2.33±1.02)歲。重癥手足口病患兒共54例，治療第7 d存活 49 例，死亡5例，男3例，女2例，平均年齡(2.14±0.99)歲，死亡原因?yàn)楹粑ソ?、循環(huán)衰竭。研究對(duì)象依據(jù)《手足口病診療指南(2010年版)》病情嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)，分為普通型組31例、重型組39例和危重型組15例，其中普通型組男15例，女16例，年齡(2.32±1.15)歲；重型組男24例，女15例，年齡(2.23±1.11)歲；危重型組男8例，女7例，年齡(2.12±1.03)歲；三組性別和年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。依據(jù)小兒危重病例評(píng)分(PCIS)分組，分為：非危重組(PCIS>90分)37例、危重組(PCIS 81～90分)13例和極危重組(PCIS≤80分)4例，其中非危重組男22例，女15例，年齡(2.35±1.10)歲；危重組男8例，女5例，年齡(2.05±0.99)歲；極危重組男2例，女2例，年齡(1.93±0.96)歲；三組性別和年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另根據(jù)治療第7 d的預(yù)后分為存活組49例與死亡組5例，其中存活組男29例，女20例，年齡(2.23±1.07)歲；死亡組男3例，女2例，年齡(2.14±0.99)歲；兩組性別和年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 研究方法 普通型患兒門診初診時(shí)抽血行NT-proBNP 、CK-MB、cTnI檢查及超聲心動(dòng)圖檢查；重型及危重型患兒分別在入院24 h內(nèi)及治療7 d時(shí)抽取血液行NT-proBNP 、CK-MB、cTnI檢查及超聲心動(dòng)圖LVEF檢測(cè)。NT-proBNP 檢測(cè)采用明德生物科技有限公司生產(chǎn)的NT-proBNP檢測(cè)試劑盒，應(yīng)用免疫層析原理，采用圖像分析技術(shù)，通過(guò)免疫定量分析儀自動(dòng)與標(biāo)準(zhǔn)曲線比較分析取得濃度值。CK-MB、cTnI檢測(cè)采用由AU 2700全自動(dòng)生化分析儀。超聲心動(dòng)圖LVEF測(cè)定采用Mindry M7便攜式彩色多普勒超聲儀。LVEF測(cè)量方法： LVEF=(左室舒張末容積-左室收縮末容積)/左室舒張末容積。核酸及病原類型檢測(cè)采用江蘇碩世生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的熒光PCR法試劑盒檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 普通型組初診及重型、危重型組入院24 h內(nèi)NT-proBNP、CK-MB、cTnI、LVEF比較 三組間NT-proBNP、CK-MB、cTnI比較，危重型組高于重型組，重型組高于普通型組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。三組間LVEF比較，危重型組明顯低于重型組和普通型組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重型組、普通型組間LVEF無(wú)明顯差異(t=1.77，P=0.08)。見(jiàn)表1。

表1 普通型組初診及重型、危重型組入院24 h內(nèi)NT-proBNP、CK-MB、cTnI、LVEF比較

2.2 不同PCIS評(píng)分組入院24 h內(nèi)NT-proBNP、CK-MB、cTnI、LVEF比較 三組間NT-proBNP、CK-MB、cTnI比較，極危重組高于危重組，危重組高于非危重組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。三組間LVEF比較，極危重組低于危重組，危重組低于非危重組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同PCIS評(píng)分組NT-proBNP、CK-MB、cTnI、LVEF比較

2.3 入院24 h內(nèi)NT-proBNP水平、CK-MB、cTnI、LVEF相關(guān)性分析 通過(guò)Spearson相關(guān)性分析方法，結(jié)果顯示：NT-proBNP與CK-MB呈正相關(guān)性(R=0.675，P<0.001)；NT-proBNP與cTnI呈正相關(guān)性(R=0.623，P<0.001)；NT-proBNP與LVEF呈負(fù)相關(guān)性(R= -0.597，P<0.001);LVEF與cTnI無(wú)相關(guān)性(R= -0.197，P=0.154)；LVEF與CK-MB無(wú)相關(guān)性(R=-0.247，P=0.103)。

2.4 存活組治療前后NT-proBNP、CK-MB、cTnI、LVEF比較 存活組治療第7 d NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平均明顯低于入院24 h內(nèi)；LVEF高于入院24 h內(nèi)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.5 死亡組與存活組入院24 h內(nèi)的NT-proBNP、CK-MB、cTnI、LVEF比較 死亡組NT-proBNP、CK-MB、cTnI均明顯高于存活組，LVEF明顯低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表4。

表3 存活組治療第7 d與入院24 h內(nèi)NT-proBNP、CK-MB、cTnI、LVEF比較

表4 死亡組與存活組入院24 h內(nèi)的NT-proBNP、CK-MB、cTnI、LVEF比較

2.6 手足口病病原體檢出情況 共納入85例手足口病患兒，共檢出病毒64例，其中病毒檢出率最高為EV-A71 29例(45.31%)，其次CV-A16 21例(32.81%)、通用型EV 14例(21.88%)，死亡病例5例均為EV-A71。普通型組病毒主要為CV-A16，檢出9例(占檢出總數(shù)的42.86%)；重型組主要為EV-A71 15例(占本組例數(shù)38.46%)；危重型組主要為EV-A71 11例(占本組例數(shù)73.33%)。

3 討論

HFMD是一種兒童常見(jiàn)傳染病。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)HFMD的發(fā)病率一直持續(xù)在高位，且具有高死亡率、高致殘率的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅我國(guó)嬰幼兒的生命健康。HFMD常見(jiàn)病原體為腸道病毒，EV-A71和CV-A16是近年來(lái)我國(guó)HFMD的主要病原體，而EV-A71是重癥的主要病原體，CV-A16感染多為普通型病例[1]。本研究中，普通型病例在CV-A16檢出例數(shù)占比最多，EV-A71在重型及危重型病例占比分別為38.46%、73.33%，死亡病例全部為EV-A71感染，與既往報(bào)道大體相似[2]。

重型HFMD進(jìn)展迅速，目前臨床尚無(wú)特效治療手段，及時(shí)發(fā)現(xiàn)重型病例并予以早期干預(yù)能明顯減少危重型病例的發(fā)生，對(duì)降低病死率有重要臨床意義，因此，早期識(shí)別重型病例是臨床診治的關(guān)鍵。HFMD患兒病情加重以及死亡主要與神經(jīng)源性肺水腫、心肺功能下降甚至衰竭有關(guān)[3-4]。本研究中，重癥病例54例，死亡5例，均在入院后1～2 d內(nèi)死亡，死亡原因均為心肺功能衰竭、循環(huán)衰竭。因此積極研究心肺功能衰竭方面的指標(biāo)將對(duì)HFMD病情的判斷及預(yù)后具有重要臨床意義。

肌酸激酶同工酶(CK-MB)和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)是目前臨床在心肌損傷診斷中有重要意義的心肌酶學(xué)標(biāo)志物，心肌受損程度與CK-MB、cTnI升高程度密切相關(guān)[5]。Tan SH等[6]報(bào)道cTnI在重癥HFMD患兒中平均上升可達(dá)30%～45%。血清cTnI和CK-MB的水平并不能反映HFMD患兒心功能狀態(tài)。LVEF 是最常用的判斷心泵功能的指標(biāo)。LVEF 主要與心肌收縮力有關(guān)，同時(shí)心室的前、后負(fù)荷的變化也會(huì)影響LVEF[7]。LVEF 對(duì)判斷心力衰竭具有較高的敏感性及特異性[8]，故在臨床危重癥中應(yīng)用較廣。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)有研究顯示CK-MB、cTnI升高、LVEF降低、白細(xì)胞升高、血糖升高為重型HFMD轉(zhuǎn)化為危重型乃至為危重型HFMD死亡的危險(xiǎn)因素[10]。本研究中，危重型組入院24 h內(nèi)CK-MB、cTnI高于重型、普通型組，重型組高于普通型組；危重型組LVEF低于重型組，重型組與普通型組間無(wú)明顯差異。另外，死亡組入院24 h內(nèi)的CK-MB、cTnI水平明顯高于存活組，LVEF明顯低于存活組。結(jié)果說(shuō)明HFMD血清CK-MB、cTnI水平升高及LVEF的下降與患兒的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。本研究通過(guò)NT-proBNP與心肌酶學(xué)指標(biāo)Spearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：NT-proBNP與cTnI、CK-MB成正相關(guān)，說(shuō)明NT-proBNP在反映重癥手足口病患兒心肌損傷亦有很好的臨床價(jià)值。另外，通過(guò)Spearson相關(guān)性分析方法，分析NT-proBNP、cTnI、CK-MB與LVEF的相關(guān)性，結(jié)果顯示cTnI和CK-MB的水平與LVEF無(wú)相關(guān)性，血清cTnI和CK-MB不能反映HFMD患兒心功能狀態(tài)，NT-proBNP水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明NT-proBNP水平可間接反映HFMD患兒心功能狀態(tài)，NT-proBNP水平越高，HFMD患兒心功能狀態(tài)越差。

NT-proBNP是心力衰竭的敏感神經(jīng)激素，優(yōu)于傳統(tǒng)的心肌損傷標(biāo)志物如CK-MB、cTnI等，是心力衰竭的敏感和特異性生物標(biāo)志物[11]。李雄等[12]對(duì)先天性心臟病合并心力衰竭患兒的研究發(fā)現(xiàn)，患兒血漿NT-proBNP 水平隨著心力衰竭的加重而大幅升高，中重度心力衰竭組患兒明顯高于輕度心力衰竭組，同時(shí)多次監(jiān)測(cè) NT-proBNP 的變化比單次檢測(cè)更有意義，治療后NT-proBNP下降不明顯常提示預(yù)后不良。黎賽等[13]研究表明血漿NT-proBNP是一種有助于早期發(fā)現(xiàn)重癥HFMD神經(jīng)系統(tǒng)受累和心肺功能障礙的血清標(biāo)志物，并作ROC 曲線分析，血清 NT-proBNP濃度>400 pg/ml，提示重癥HFMD患兒有并發(fā)心衰的可能性，>1500 pg/ml，提示患兒已并發(fā)心衰，>5000 pg/ml，預(yù)示患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)較大。本研究結(jié)果：早期危重型組NT-proBNP 水平高于重型組，重型組高于普通型組；死亡組 NT-proBNP 水平明顯高于存活組；在疾病恢復(fù)期NT-proBNP 水平較急性期明顯降低，表明隨著 HFMD 病情加重 NT-proBNP 水平不斷升高，隨著病情好轉(zhuǎn)，又呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，與本研究結(jié)果大體一致。

目前有關(guān)危重HFMD患兒NT-proBNP升高的機(jī)制已有一些研究和探索[14-18]，歸納如下：①腸道病毒感染的炎癥風(fēng)暴導(dǎo)致交感興奮，外周血管收縮、阻力增加，大量血液回流心臟，導(dǎo)致心臟前后負(fù)荷不斷增加，刺激NT-proBNP的產(chǎn)生和分泌增加；②神經(jīng)系統(tǒng)的損傷也可導(dǎo)致NT-proBNP的增高，腦組織受損時(shí)血漿 NT-proBNP 水平升高，可能與下述因素有關(guān)：①腦組織損傷刺激心源性 NT-proBNP 分泌增加；②腦損傷急性期反射性激活血壓調(diào)節(jié)機(jī)制使血壓升高，心臟后負(fù)荷增加導(dǎo)致心臟壓力增大，刺激心臟分泌 NT-proBNP；③腦組織損傷后顱內(nèi)壓升高，機(jī)械性壓迫下丘腦使 NT-proBNP 分泌增加；④當(dāng)延髓等 NT-proBNP 分泌部位腦組織直接受累時(shí)，缺血缺氧也可刺激 NT-proBNP的合成分泌增加。

本研究我們同時(shí)納入小兒危重病例評(píng)分(PCIS)，來(lái)統(tǒng)計(jì)分析HFMD患兒血清NT-proBNP、CK-MB、cTnI及LVEF與PCIS嚴(yán)重程度的相關(guān)性。小兒危重病例評(píng)分法是國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛、最有效的兒童病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)體系[19]。但PCIS在臨床實(shí)際應(yīng)用中對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙不敏感，評(píng)分分界線尚存在爭(zhēng)議，由于神經(jīng)系統(tǒng)損害與HFMD病情進(jìn)展、預(yù)后密切相關(guān)，故有學(xué)者認(rèn)為PCIS在重癥HFMD患兒的應(yīng)用中，應(yīng)予適當(dāng)調(diào)整其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)才能更好地反映HFMD病情嚴(yán)重程度[20-21]。周永海等[22]回顧性分析483例HFMD患兒，結(jié)果顯示PCIS評(píng)分低于80分病死率明顯升高。因此本研究中，我們?cè)赑CIS評(píng)分分組標(biāo)準(zhǔn)分界線中，相應(yīng)提高了10分，即分值>90分為非危重；81～90分為危重；≤80分為極危重。本研究顯示PCIS評(píng)分越低組HFMD患兒的血清NT-proBNP、 CK-MB、cTnI水平越高，LVEF值越低。因此，無(wú)論從HFMD臨床分期，還是根據(jù)PCIS評(píng)分來(lái)看，血清NT-proBNP、 CK-MB、cTnI水平及LVEF與HDMF患兒病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

綜上，重癥HFMD患兒NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平均有升高，可反映HFMD患兒的心肌損傷情況。NT-proBNP還可反映HFMD患兒心功能狀態(tài)，NT-proBNP水平越高，心功能狀態(tài)越差?？傊琋T-proBNP監(jiān)測(cè)對(duì)重癥HFMD診療有重要意義，聯(lián)合檢測(cè)血清NT-proBNP、cTnI、CK-MB及LVEF，對(duì)重癥HFMD的早期識(shí)別、病情嚴(yán)重程度和預(yù)后評(píng)估有重要臨床意義。