非那雄胺在慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變患者中的應(yīng)用

陳蓮 何珂 李曉清 姜釗 李璐希 張鵬

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy,CSC)是常見眼底病變之一，主要癥狀是視物變形、變暗或者視物變小。CSC多見于39～51歲的中年人群，其在男性中的發(fā)病率為9.9/10萬，在女性中的發(fā)病率為1.7/10萬，即CSC在男性中更為常見[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)，CSC患者體內(nèi)的睪酮水平較健康人升高，這可能是CSC患者中男性居多的重要原因[3]。非那雄胺(Finasteride)為一種4-氮雜甾體化合物，是臨床常用于治療前列腺增生等男性疾病的抗雄激素藥物，它是睪酮代謝成為雙氫睪丸酮過程中的細(xì)胞內(nèi)酶-II型5a-還原酶的特異性抑制劑[4]。由于非那雄胺可有效減少血液和前列腺內(nèi)的雙氫睪丸酮，因此，非那雄胺可能成為治療慢性CSC的藥物。本研究觀察了非那雄胺治療慢性CSC的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2017年3月至2019年6月在西安市第三醫(yī)院確診為慢性CSC患者31例40眼納入本單臂研究?；颊吣挲g35～61(51.54±11.73)歲，病程最短為3個月，最長為10 a 4個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡 18～65歲；(2)男性，CSC病程≥3個月；(3)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查提示視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層(retinal neuroepithelial layer,RNL)下積液累及黃斑中心凹；(4)熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)檢查提示視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)有熒光素滲漏灶；(5)晨起抽空腹血查肝功能及腎功能正常；(6)患者已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有眼部外傷史以及系統(tǒng)性疾病如糖尿病、高血壓；(2)患眼接受過視網(wǎng)膜激光光凝、光動力療法(photodynamic therapy,PDT)以及眼內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)注射；(3)有全身糖皮質(zhì)激素治療史。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 非那雄胺治療方案患者每天口服非那雄胺片5 mg(規(guī)格：每片5 mg；杭州默沙東制藥公司)，每天1次，共3～6個月。在3個月時若OCT檢查示患眼RNL下積液完全消退，F(xiàn)FA圖像示RPE無熒光素滲漏，則患者停止口服非那雄胺片，但仍接受每個月隨訪檢查。若口服非那雄胺片3個月時患眼RNL下積液仍存在，則患者繼續(xù)口服非那雄胺片，接受每個月隨訪檢查，共6個月。

檢查指標(biāo)：在治療前和治療后3個月、6個月時，患者進(jìn)行FFA檢查，并記錄靜息狀態(tài)下脈搏、體溫、血壓。抽取晨起空腹血，在西安市第三醫(yī)院檢驗(yàn)科行全血細(xì)胞分析、肝功能及腎功能檢查。

1.2.2 OCT檢查由同一位醫(yī)師使用頻域OCT檢查儀(CIRRUS HD-OCT 500型,德國蔡司公司)對病變區(qū)域進(jìn)行常規(guī)線性掃描外，在黃斑中心凹自動居中(Fovea Finder)狀態(tài)下，用黃斑厚度地圖(macular cube)模式(512×128掃描容積)自動獲得黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central foveal thickness,CFT；自內(nèi)界膜至RPE層)。

1.3 隨訪患者入組后由專人負(fù)責(zé)每個月隨訪 1次，至治療后6個月。隨訪內(nèi)容：患者雙眼ETDRS視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、OCT以及眼底彩色照像。

2 結(jié)果

2.1 慢性CSC患者非那雄胺治療前后RNL下積液變化40眼中有10眼(25.0%)RNL下積液在非那雄胺治療后1個月完全消退，分別有7眼(17.5%)和6眼(15.0%)RNL下積液在治療后2個月、3個月消退。OCT檢查顯示該23眼(57.5%)RNL在非那雄胺停用后的4～6個月仍保持平伏，F(xiàn)FA檢查未見RPE熒光素滲漏。見圖1。

圖1 一例47歲男性慢性CSC患者經(jīng)非那雄胺治療前后眼底FFA及OCT圖像 A： 治療前，F(xiàn)FA檢查示右眼RPE有多處熒光素滲漏，累及黃斑；B： 治療前，OCT檢查示右眼黃斑RNL下積液及數(shù)處RPE脫離；C：治療后2個月，F(xiàn)FA檢查示右眼后極部RPE有多處窗樣熒光灶(RPE萎縮或脫色素)；D：治療后2個月，OCT檢查示右眼RNL下積液已完全消退

17眼(42.5%)RNL下積液在治療后3個月仍存在，故該17眼仍持續(xù)接受非那雄胺治療直至治療后6個月。7眼(17.5%)RNL下積液在治療后4個月消退，分別有3眼(7.5%)在治療后5個月、6個月RNL下積液完全消退，另有4眼(10.0%)在治療后6個月仍存在RNL下積液，F(xiàn)FA檢查顯示，病變區(qū)域內(nèi)有熒光素滲漏。

在完成6個月隨訪的40眼中，共36眼RNL下積液完全消退，僅4眼RNL下積液仍然存在，治療總有效率為90.0%，所有患者均無服藥后身體不適或并發(fā)癥發(fā)生。

2.2 慢性CSC患者非那雄胺治療前后視力變化在治療前患眼EDTRS視力為(46.16±16.67)個字母。治療后1個月視力與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.221 3)。治療后2個月視力與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 3)。治療后3個月直至隨訪結(jié)束時(治療后6個月)，患者EDTRS視力仍在持續(xù)升高，與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.000 1)。見表1。

表1 慢性CSC患者非那雄胺治療前后患眼視力變化情況

時間EDTRS視力/個字母P值?治療后1個月50.00±16.110.221 3治療后2個月53.39±14.670.000 3治療后3個月57.39±12.76<0.000 1治療后4個月58.52±12.39<0.000 1治療后5個月59.13±10.76<0.000 1治療后6個月60.42±10.96<0.000 1

注：*：與治療前相比

2.3 慢性CSC患者非那雄胺治療前后CFT變化非那雄胺治療后1個月，患眼CFT較治療前253～376(296.60±35.41)μm顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014 8)，并持續(xù)改善至隨訪結(jié)束(治療后6個月)，見表2。

表2 慢性CSC患者非那雄胺治療前后患眼CFT變化情況

時間CFT/μmP值?治療后1個月274.10±22.740.014 8治療后2個月273.00±17.220.044 8治療后3個月263.50±12.81<0.000 1治療后4個月263.90±10.62<0.000 1治療后5個月259.70±12.48<0.000 1治療后6個月252.60±11.00<0.000 1

注：*：與治療前相比

3 討論

CSC發(fā)生與多種因素有關(guān)，如高血壓、幽門螺桿菌感染、阻塞性睡眠呼吸障礙、皮質(zhì)類固醇攝入或分泌增加以及A型性格等[5]。這些因素可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能以及兒茶酚胺分泌紊亂，從而使脈絡(luò)膜動脈痙攣，出現(xiàn)脈絡(luò)膜缺血、通透性增強(qiáng)，并繼而因脈絡(luò)膜靜脈壓升高使得RPE緊密連接受損或RPE失代償，導(dǎo)致脈絡(luò)膜滲液在黃斑區(qū)RNL下積存[6]。

雖然CSC具有自限性[5]，但病程超過3個月以上的慢性CSC患者，可因病變區(qū)域內(nèi)長期的積液存在而引起黃斑囊樣水腫和變性，使光感受器受損和/或RPE萎縮，最終導(dǎo)致患眼對比敏感度以及中心視力永久受損[7]。針對病程較長的慢性CSC而言，目前已有多種治療方案可供臨床選擇，且其療效均已被研究所證實(shí)。如閾下微脈沖激光，以其短脈沖、低能量的特點(diǎn)作用于RPE，促使RPE屏障功能恢復(fù)，加快RNL下積液消退，縮短病程[8]，但微脈沖激光僅作用于RPE且在治療過程中因光斑不可見，如何在臨床上針對不同個體選擇合適的激光能量及治療參數(shù)等仍有待研究。半劑量或更低劑量的PDT近年來也被應(yīng)用于慢性CSC的治療。對患者注射半劑量或更低劑量的光敏劑維替泊芬后，借助激光照射部分發(fā)生的光化學(xué)反應(yīng)可有效封閉慢性CSC脈絡(luò)膜滲漏病灶、降低脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通透性，促使視網(wǎng)膜下積液消退[9]，但PDT治療需要吲哚菁綠血管造影引導(dǎo)，而且PDT對于CSC的治療目前仍處于臨床探索階段[10]。

非那雄胺片是前列腺增生的治療用藥，因其療效顯著且具有極好的安全性而在全球廣泛使用。已有研究報道[11-12]，非那雄胺治療慢性CSC具有安全、有效等優(yōu)點(diǎn)。Moisseiev等[12]還將女性CSC患者納入研究對象，并證實(shí)非那雄胺對于女性CSC患者同樣安全、有效。但目前國內(nèi)類似研究報道尚少。我們從倫理學(xué)角度出發(fā)，在本研究中僅納入男性患者作為研究對象，并參照前列腺肥大的相關(guān)治療方案，即患者每天僅口服非那雄胺5 mg(每天1次)，對31例(40眼)慢性CSC患者進(jìn)行治療。本研究結(jié)果顯示，40眼中有10眼(25.0%)在非那雄胺治療后1個月黃斑部RNL下積液即消退，共有23眼(57.5%)在治療后3個月RNL下積液消退，直至隨訪結(jié)束均未復(fù)發(fā)，治療后每個月患眼CFT厚度與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較患眼治療前后平均EDTRS視力發(fā)現(xiàn)，患眼每個月平均EDTRS視力均顯著升高，自治療后2個月起，平均EDTRS視力與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在為期6個月的治療期內(nèi)，非那雄胺治療的總有效率達(dá)90.0%(36/40)，僅4眼(10.0%)在治療結(jié)束時RNL下積液依然存在，視力也無明顯改善。在隨訪期間，所有患者均無并發(fā)癥發(fā)生。這些結(jié)果與Yang等[11]和Moisseiev等[12]的研究結(jié)果相一致。

與PDT、微脈沖激光或抗VEGF藥物眼內(nèi)注射等治療方法相比較，口服非那雄胺治療慢性CSC過程簡單、安全且有效。因其治療具有患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小、臨床順應(yīng)性高等優(yōu)點(diǎn)，更適用于基層醫(yī)院對慢性CSC的治療。同時，根據(jù)本研究結(jié)果，從有效改善患者視力的角度出發(fā)，我們建議對慢性CSC患者使用非那雄胺治療的時間應(yīng)持續(xù)2～3個月以上，停藥時間以O(shè)CT檢查顯示RNL下積液完全消退為依據(jù)。若患者持續(xù)口服非那雄胺6個月后視網(wǎng)膜下積液仍然存在，可轉(zhuǎn)換其他治療方案，如進(jìn)行PDT治療等。

綜上所述，非那雄胺治療慢性CSC具有安全、有效、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。但由于本研究僅納入了男性患者，而且樣本量較少，隨訪觀察時間有限。故有關(guān)非那雄胺治療慢性CSC的長期療效及其作用機(jī)制等仍需進(jìn)行大樣本量、多中心性的臨床研究證實(shí)。