沙庫巴曲纈沙坦對射血分?jǐn)?shù)降低的心衰的心功能影響研究

李春雷 龔金龍 吳婷竹

【摘 要】目的探討沙庫巴曲纈沙坦對射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（LVEF≤40%）的心功能影響。方法60例射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者隨機分為A，B兩組。在使用常規(guī)的抗心衰治療（利尿劑、洋地黃制劑、β阻滯劑）的基礎(chǔ)上，A組加用沙庫巴曲纈沙坦，B組加用鹽酸貝那普利，隨訪6個月，在治療前后分別進行超聲心動圖檢查、6分鐘步行試驗。結(jié)果治療6個月后，A組的有效率優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），A，B兩組的6分鐘步行試驗距離較治療前均有顯著改善，其中A組改善更加明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），A、B組治療3月后左房內(nèi)徑，左室舒張末期內(nèi)徑及左室射血分?jǐn)?shù)均較前顯著改善（P<0.05），但A組改善更加明顯。6個月的隨訪中，A組不良事件的發(fā)生率低于B組。結(jié)論沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰的療效優(yōu)于鹽酸貝那普利。

【關(guān)鍵詞】沙庫巴曲纈沙坦;射血分?jǐn)?shù);心衰

對于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）的作用已經(jīng)被循證醫(yī)學(xué)證實[1-2]，但是，射血分?jǐn)?shù)降低的心衰的預(yù)后仍然很差[3]。沙庫巴曲纈沙坦是一個全新的藥物，其作用是抑制RAAS系統(tǒng)的過度激活，并且增強內(nèi)源性利鈉肽作用，發(fā)揮有益的心衰治療作用。本文的目的是觀察沙庫巴曲纈沙坦對射血分?jǐn)?shù)降低的心衰的左心功能影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2019年6月因充血性心力衰竭入院的患者60例，NYHA分級II-IV級（左室射血分?jǐn)?shù)≤40%），其中男36例，女24例，年齡60±5歲。NYHAII級6例，NYHAIII級31例，NYHAIV23例。基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5例，冠心病10例，高血壓合并冠心病12例，擴張型心肌病35例。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾有血管性水腫的患者，嚴(yán)重低血壓及急性心力衰竭發(fā)作的患者，嚴(yán)重肝功能損害及膽汁性肝硬化或膽汁淤積的患者，重度腎功能損害、雙側(cè)腎動脈狹窄和高鉀血癥的患者，另外還需排除嚴(yán)重心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、肥厚梗阻型心肌病、心包疾病?；颊唠S機分為A、B兩組，A組（沙庫巴曲纈沙坦）30例，B組（貝那普利組）30例，兩組病例在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、病程長短、心超測值方面無顯著性差異，具有可比性（P>0.05）。

1.2 治療方法

充血性心力衰竭患者均常規(guī)應(yīng)用洋地黃、利尿劑（呋塞米、螺內(nèi)酯）、β受體阻滯劑。A組在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥北京諾華制藥有限公司），起始劑量25-50mg每日二次，每隔2周加量一次，直至達(dá)到靶劑量，200mg每日二次。B組在此基礎(chǔ)上加用貝那普利（洛汀新，北京諾華制藥有限公司），10mg每天一次，每隔2周加量一次，直至達(dá)到靶劑量20mg每天一次。兩組患者均治療六個月，治療前后分別測定心臟超聲左心結(jié)構(gòu)及左室射血分?jǐn)?shù)、6分鐘步行距離。

監(jiān)測指標(biāo)：顯效：心功能改善2級或達(dá)到NYHAI級;有效：心功能改善1級;無效：心功能無改善或死亡。超聲心動圖檢查：使用意大利百勝公司的esaoteMyLab70彩色多普勒超聲心動圖儀，使用3.5MHZ多相陣列探頭。根據(jù)美國超聲心動圖指南[4]所規(guī)定的測量方法測定左室射血分?jǐn)?shù)，左室舒張末期內(nèi)徑，左房內(nèi)徑。房顫者測量5個心動周期取平均值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用（）表示，計數(shù)資料用百分構(gòu)成比表示。兩組間定量資料比較采用兩獨立樣本均數(shù)比較的t檢驗，治療前后的對比采用配對t檢驗。率的比較用χ2檢驗或Fisher精確檢驗法。以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

A組治療的有效率高于B組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前A、B組6分鐘步行距離（210.14±21.10vs220.49±16.64，P=0.292），治療后6分鐘步行距離均顯著上升（390.54±22.01vs332.53±23.06，P<0.05），A組、B組差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 超聲心動圖左心結(jié)構(gòu)和功能的比較

治療后A、B兩組左房、左室大小均有顯著縮?。≒<0.05），其中A組改善更加明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組的射血分?jǐn)?shù)均有顯著提高（P<0.05），其中A組改善更加明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組心血管不良事件和死亡率的對比

A組治療后3月發(fā)生心衰加重住院2例，室性心動過速1例，B組治療后3月發(fā)生心衰加重住院8例，室性心動過速1例，心室顫動1例，心源性死亡1例。A、B組治療3月后心血管不良事件發(fā)生有顯著差異（P<0.05）。A組治療后6月隨訪發(fā)生心衰加重住院4例，B組9例因再發(fā)失代償心衰入院，4例因嚴(yán)重房性、室性心律失常入院，有4例心源性死亡，A、B組治療6月后心血管不良事件及心源性死亡率有顯著差異（P<0.05）。

2.4 治療副作用

兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的治療副作用如嚴(yán)重低血壓、高鉀血癥、血管神經(jīng)性水腫及皮疹等，其中B組咳嗽發(fā)生9例，A組1例，消化道反應(yīng)A組2例，B組3例，A組不良反應(yīng)率低于B組（P<0.05）。

3 討論

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）一直是心力衰竭病理生理學(xué)機制的核心。以RAAS為靶點的治療一直處于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）治療的中心位置，但是，HFrEF的預(yù)后仍然很差。這提示了還有其它的神經(jīng)激素機制參與HFrEF病情的發(fā)展。

利鈉肽系統(tǒng)可以對抗RAAS系統(tǒng)上調(diào)引起的對HFrEF產(chǎn)生的有害作用，其可以抑制精氨酸加壓素的分泌，并且對自主神經(jīng)系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)，對心衰產(chǎn)生有益的治療作用[5]。心力衰竭時RAAS激活、交感神經(jīng)激活，產(chǎn)生鈉、水潴留，血管收縮、同時血管加壓素分泌增加，導(dǎo)致心臟前后負(fù)荷增加，從而室壁張力增加，導(dǎo)致pro-BNP的分泌，隨后pro-BNP分解為有活性的BNP和無活性的NT-pro-BNP[6]。BNP的主要作用機制①和其在血管平滑肌及血管內(nèi)皮的受體結(jié)合，激活鳥苷酸環(huán)化酶cGMP，隨后cGMP作為第二信使發(fā)揮利鈉、擴血管作用;②抑制RAAS系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)，減少腎素、醛固酮的分泌，降低抗利尿激素的活性，減少體循環(huán)阻力及心臟的前后負(fù)荷[7]。提高BNP對心衰的有益的治療作用有兩種方法：1.給予外源性的重組人腦利鈉肽，一開始研究發(fā)現(xiàn)其可以改善HFrEF的血流動力學(xué)及發(fā)揮利鈉作用[8]，但是，大規(guī)模隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，雖然其可改善呼吸困難癥狀，并未發(fā)現(xiàn)其可改善臨床預(yù)后[9]第二種方法是抑制BNP的降解。腦啡肽酶是一種中性內(nèi)肽酶，負(fù)責(zé)人體內(nèi)源性的血管活性物質(zhì)的降解，包括BNP、緩激肽、血管緊張素II、內(nèi)皮素、血管加壓素、腎上腺髓質(zhì)素等，這使得生理性分泌的BNP作用減弱[10]。對腦啡肽酶抑制劑的試驗中發(fā)現(xiàn)，單獨使用療效并不能持久，原因是腦啡肽酶抑制劑同樣抑制了血管緊張素II等縮血管激素的降解，血管緊張素II升高，抵消了BNP升高的有益作用[11]。2014年，一種新的藥物--沙庫巴曲纈沙坦（之前稱為LCZ696）出現(xiàn)，一種包含了血管緊張素受體抑制劑及腦啡肽酶抑制劑的藥物，通過血管緊張素II受體的作用，抑制了RAAS系統(tǒng)的激活，并且通過對腦啡肽酶的抑制作用，抑制了利鈉肽的降解，加強了血管活性肽-利鈉肽的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦對射血分?jǐn)?shù)降低的充血性心衰的心功能改善率達(dá)95%，和貝那普利組相比差異有顯著性。且對于左心結(jié)構(gòu)和功能的改善更加明顯，LA，LVEDD，LVEF均顯著改善，6分鐘步行距離顯著增加，和貝那普利組相比差異有顯著性。且沙庫巴曲纈沙坦組的不良事件發(fā)生率更低，心源性死亡率更低.

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能更好地改善HFrEF患者的預(yù)后，更有效地改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，改善患者的活動耐力，其作用優(yōu)于ACEI，目前已經(jīng)被指南所推薦，可以代替ACEI用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰的長期基礎(chǔ)治療。

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