玉屏風(fēng)散聯(lián)合抗組胺藥用于慢性蕁麻疹療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

林志鵬，李錦濯，孫仁山（陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院皮膚科，重慶 400042）

蕁麻疹是常見(jiàn)皮膚病，臨床表現(xiàn)為周身風(fēng)團(tuán)并劇烈瘙癢。該病病因復(fù)雜，可能與肥大細(xì)胞（mast cell，MC）等脫顆粒釋放組胺等炎癥介質(zhì)，引起黏膜小血管擴(kuò)張、組織水腫有關(guān)。 蕁麻疹遷延超過(guò)6 周，可發(fā)展為慢性蕁麻疹（chronic urticarial，CU），癥狀稍輕，但病程可持續(xù)數(shù)年［1］。 祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，營(yíng)衛(wèi)不和、表虛不固為蕁麻疹病機(jī)，應(yīng)以調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、益氣固表作為根本治法［2］。 近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果表明，玉屏風(fēng)散聯(lián)合抗組胺藥治療CU 可獲得良好收益。 目前，對(duì)其有效性與安全性評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)報(bào)道較多，尚無(wú)明確結(jié)論，可能與病例較少，治療方法、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)存在差異有關(guān)。 為此，本研究對(duì)玉屏風(fēng)散聯(lián)合抗組胺藥治療CU 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行系統(tǒng)整理與評(píng)價(jià)，旨在為玉屏風(fēng)散用于CU 的治療提供更可靠的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：國(guó)內(nèi)外有關(guān)常規(guī)劑量玉屏風(fēng)散聯(lián)合抗組胺藥治療CU 的臨床RCT，無(wú)論是否使用盲法及分配隱藏；不限研究地域，限于中英文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象：年齡＞12 歲；符合《中國(guó)蕁麻疹診療指南（2018 版）》［3］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；性別及疾病嚴(yán)重程度不限。

1.1.3 干預(yù)措施：聯(lián)合組干預(yù)措施為聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)劑量玉屏風(fēng)散（顆粒劑、膠囊劑和湯劑）與抗組胺藥；對(duì)照組干預(yù)措施為單純使用常規(guī)劑量抗組胺藥；抗組胺藥包括咪唑斯汀、依巴斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那定、奧洛他定、阿伐斯汀、氮卓斯汀、苯磺貝他斯汀及地氯雷他定等；療程及隨訪時(shí)間不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為總有效率（有效、顯效及治愈病例數(shù)之和所占的比例）；次要指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率。1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT 研究；合并重大心、肺、肝和腎等疾病者；以＜12 歲的兒童為主的研究；病情及療效評(píng)估未采用癥狀積分下降指數(shù)（symptom score reducing index，SSRI）四級(jí)評(píng)分法的研究；聯(lián)合組合并使用其他配伍中藥及非常規(guī)使用抗組胺藥，如遞減療法等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)聯(lián)網(wǎng)檢索中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed 及EMBase 等數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019 年10 月的相關(guān)文獻(xiàn)。 中文檢索詞包括“玉屏風(fēng)”“慢性蕁麻疹”和“臨床研究”；英文檢索詞包括“Yuping feng” “Yupingfeng” “Chronic Urticaria” “CU” 和“Clinical study”等。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究者按照標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成，利用Excel 軟件建庫(kù)統(tǒng)計(jì)，內(nèi)容主要包括作者、發(fā)表年份、病例數(shù)、治療方法、療程、復(fù)發(fā)情況和不良反應(yīng)報(bào)告等；交叉核對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，若遇分歧，即對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行討論，至意見(jiàn)一致后納入。 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Handbook（科克倫手冊(cè)）進(jìn)行，包含分配方案是否隱藏、是否采用盲法、分組隨機(jī)方法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性及選擇性報(bào)告等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件對(duì)納入文獻(xiàn)資料進(jìn)行薈萃分析（Meta 分析），采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，并對(duì)每種抗組胺藥進(jìn)行亞組分析；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 各納入研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)，當(dāng)各研究存在統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析其異質(zhì)性根源；反之，則采用固定效應(yīng)模型。 使用Stata 14.2 軟件對(duì)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行Begg's 檢驗(yàn)，P＜0.05 時(shí)認(rèn)定有發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初步檢索遴選得到相關(guān)文獻(xiàn)878 篇；經(jīng)去除重復(fù)文獻(xiàn)、通讀題目及摘要，獲得文獻(xiàn)154 篇；閱讀全文并剔除不符標(biāo)準(zhǔn)的研究，最終納入文獻(xiàn)28 篇，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入28 篇文獻(xiàn)［4-31］中，除1 篇文獻(xiàn)［23］為單中心研究外，其余均為單中心研究；涉及2 812 例患者，聯(lián)合組患者1 422例，對(duì)照組患者1 390 例；13 篇文獻(xiàn)［6，9-10，12，14，16-19，23，26-28］報(bào)告了不良反應(yīng)的表現(xiàn)及病例數(shù)；14 篇文獻(xiàn)［6-10，12，14-16，19，21-23，27］記錄了隨訪復(fù)發(fā)情況。 納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的28 篇文獻(xiàn)［4-31］均提及采用“隨機(jī)”方法，其中9 篇文獻(xiàn)［4，16，20，23-27，29］具體說(shuō)明采用隨機(jī)數(shù)字表法；所有文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)分配隱藏，評(píng)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；除1 篇文獻(xiàn)［23］外，其余文獻(xiàn)均未說(shuō)明是否采用盲法，評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”；1 篇文獻(xiàn)［23］報(bào)告失訪，但未報(bào)告原因，評(píng)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；納入的文獻(xiàn)無(wú)選擇性報(bào)告，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；其他偏倚未提及，評(píng)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”，見(jiàn)圖1—2。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 1 Risk of bias graph of involved studies

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Fig 2 Methodological quality evaluation on involved studies

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：28 篇文獻(xiàn)均報(bào)告了治療的總有效率，各研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0%），Meta 分析采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝3.85，95%CI＝2.91 ～5.11，P＜0.000 01），見(jiàn)圖3。 根據(jù)不同抗組胺藥進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，在咪唑斯汀、依巴斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那定和奧洛他定亞組中，聯(lián)合組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但在阿伐斯汀、氮卓斯汀、苯磺貝他斯汀和地氯雷他定亞組中，兩組患者總有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖3。

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率：13 篇文獻(xiàn)［6，9-10，12，14，16-19，23，26-28］報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、嗜睡、乏力、口干、惡心和腹瀉等。 各研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P＝0.99，I2＝0%），Meta 分析采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝0.79，95%CI＝0.52～1.20，P＝0.27），不同抗組胺藥的亞組分析也得出相同結(jié)果，見(jiàn)圖4。

2.4.3 復(fù)發(fā)率：14 篇文獻(xiàn)［6-10，12，14-16，19，21-23，27］報(bào)告了復(fù)發(fā)情況，涉及1 251 例患者。 各研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P＝0.74，I2＝0%），Meta 分析采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的

復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝0.36，95%CI＝0.27～0.49，P＜0.000 01），見(jiàn)圖5。 根據(jù)不同抗組胺藥進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，在依巴斯汀、苯磺貝他斯汀、西替利嗪、氯雷他定及地氯雷他定亞組中，聯(lián)合組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但在阿伐斯汀、左西替利嗪、枸地氯雷他定及非索非那定亞組中，兩組患者復(fù)發(fā)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖5。

2.4.4 發(fā)表偏倚評(píng)估：以總有效率為效應(yīng)指標(biāo)，繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，散點(diǎn)分布基本對(duì)稱，見(jiàn)圖6。 經(jīng)過(guò)Begg's 對(duì)稱性檢驗(yàn)，P＞｜z｜＝0.08＞0.05，說(shuō)明文獻(xiàn)資料收集較為完整，不認(rèn)為存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖7。

3 討論

CU 病因較為復(fù)雜，多難以明確。 《中國(guó)蕁麻疹診療指南（2018 版）》［3］中提出，MC 是蕁麻疹發(fā)病中的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)免疫和非免疫機(jī)制被誘導(dǎo)活化脫顆粒，產(chǎn)生組胺和多種炎癥因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）以及白三烯等，治療上主要以抗過(guò)敏為主，首選第2 代抗組胺藥。 祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，蕁麻疹屬于“癮疹”范疇，是由表虛不固，風(fēng)邪外襲，郁于肌表而發(fā)為風(fēng)團(tuán)、瘙癢［2，32］。 玉屏風(fēng)散由黃芪、白術(shù)和防風(fēng)3 味藥物組成。 方中，黃芪甘溫，補(bǔ)氣止汗，為君藥；白術(shù)健脾益氣，為臣藥；防風(fēng)走表散風(fēng)、止痙祛濕，為佐藥；三味合用，可益氣驅(qū)邪，以達(dá)補(bǔ)散兼施之良效。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，玉屏風(fēng)散可以抑制體內(nèi)MC 脫顆粒，抑制TNF-α、IL 及γ 干擾素等細(xì)胞因子分泌，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎及抗氧化等作用［33］。 基于中醫(yī)學(xué)整體、辨證的論治特點(diǎn)，臨床上常選用玉屏風(fēng)散聯(lián)合抗組胺藥治療CU，在充分發(fā)揮玉屏風(fēng)散調(diào)理營(yíng)衛(wèi)、益氣固表獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，輔以抗組胺藥減輕血管滲出、改善組織水腫，從而提高臨床療效。 本研究通過(guò)對(duì)28 個(gè)RCT 進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，相較于單純使用抗組胺藥，玉屏風(fēng)散聯(lián)合抗組胺藥治療CU 的總有效率更高，并且能降低CU 的復(fù)發(fā)率。 與沈萃萃等［34］、王丹等［35］同類研究不同，本研究納入近期更多文獻(xiàn)，并且分別計(jì)算出各聯(lián)合用藥組的合并OR及其95%CI，可評(píng)估并比較玉屏風(fēng)散與每種抗組胺藥聯(lián)合應(yīng)用的總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率；同時(shí)，通過(guò)秩相關(guān)Begg's 檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，納入研究較為完整，文獻(xiàn)無(wú)發(fā)表偏倚。 綜上所述，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，與單純使用抗組胺藥相比，玉屏風(fēng)散聯(lián)合抗組胺藥治療CU，在提高療效、減少?gòu)?fù)發(fā)的同時(shí)，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)顯著增加。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta 分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of total effective rates between two groups

圖4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta 分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

本研究的局限修在于：納入的28 篇文獻(xiàn)均未闡明分配隱藏及盲法；僅9 篇文獻(xiàn)提及了具體分組的隨機(jī)方法；且大多數(shù)研究未參照中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］對(duì)CU 辨證分型；部分文獻(xiàn)中療效的SSRI 四級(jí)評(píng)價(jià)法的劃分存在不同。 期望研究人員在隨機(jī)分組、分配隱藏、盲法及隨訪調(diào)查等方面提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)的精準(zhǔn)性，為臨床治療與評(píng)價(jià)提供更為全面的依據(jù)。

圖5 兩組患者復(fù)發(fā)率比較的Meta 分析森林圖
Fig 5 Forest plot of Meta-analysis on comparison of recurrence rates between two groups

圖6 總有效率的倒漏斗圖
Fig 6 Inverted funnel plot of the total effective rate

［10］ 唐海燕，婁方璐，劉毅，等.阿伐斯汀聯(lián)合玉屏風(fēng)顆粒治療慢性蕁麻疹臨床研究［J］.中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2017，33（8）：487-489.

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［12］ 肖漢龍，羅建華，王軍，等.苯磺貝他斯汀片聯(lián)合玉屏風(fēng)膠囊治療慢性蕁麻疹療效觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2015，36（15）：3298-3299.

圖7 納入研究發(fā)表偏倚的Begg's 檢驗(yàn)
Fig 7 Begg's tests for publication bias of involved studies

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