咳露口服液聯合酮替芬治療咳嗽變異性哮喘的療效及對免疫功能、炎癥因子水平的影響Δ

吳喜鋒，馮高華（張家港市中醫(yī)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，江蘇 張家港 215600）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma， CVA）是一種以慢性咳嗽為主要特征的特殊性哮喘，具有發(fā)病率高、易反復發(fā)作和病情遷延不愈等特點［1］。 由于CVA 以咳嗽為唯一的臨床癥狀，故誤診率較高，若未能進行及時治療，則有可能發(fā)展為典型哮喘，給患者生命健康帶來嚴重威脅。 目前CVA 尚無統(tǒng)一的治療方案，主要以控制氣道炎癥、緩解支氣管痙攣及降低氣道高反應性等途徑達到治療目的［2］。 酮替芬是臨床常用抗過敏藥，可通過拮抗組胺H1 受體、抑制過敏介質釋放以達到抗過敏的目的，其在各類過敏性疾?。?］、CVA［4］以及慢性蕁麻疹［5］中的療效已得到證實，但因其單獨使用時易導致患者體質量增加，增大過度鎮(zhèn)靜發(fā)生風險，故其療效有待加強。 咳露口服液為中藥制劑，具有宣肺清熱、化痰止咳平喘之效，臨床常用于治療支氣管炎、感冒和哮喘等引起的各種咳嗽［6］。 本研究對CVA 患者給予咳露口服液聯合酮替芬治療，取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016 年3 月至2018 年10 月張家港市中醫(yī)醫(yī)院收治的CVA 患者150 例，本研究已獲得醫(yī)院倫理學委員會批準進行。 納入標準：（1）符合《咳嗽變異性哮喘的診斷與鑒別診斷》［7］中的相關標準；（2）入院前1 個月內未接受過其他治療；（3）對本研究使用藥物無禁忌證；（4）年齡25～65 歲；（5）知情本研究且已簽署了同意書。 排除標準：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）因其他疾病引起的慢性咳嗽者；（3）精神異常不能配合完成本次研究者；（4）未能遵從醫(yī)囑服藥者；（5）合并心、肝及腎等重要臟器功能不全者。 根據隨機數字表法將患者分為對照組（75 例）和研究組（75 例）。 兩組患者的基線資料相似，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

所有患者入院后均給予常規(guī)對癥治療，包括止咳、抗炎、擴張支氣管及抗過敏等。 在此基礎上，對照組患者給予富馬酸酮替芬片［規(guī)格：1 mg（按C19H19NOS 計）］治療，1 次1 mg，1 日2 次。 研究組患者在對照組的基礎上聯合咳露口服液（規(guī)格：每瓶裝120 ml）治療，1 次15 ml，1 日3 次。 兩組患者均治療2 個月。 此后，采用電話或門診復查等方式隨訪3 個月。

1.3 觀察指標

（1）治療2 個月后的臨床療效。 （2）于治療前、治療2 個月后采集患者清晨空腹靜脈血4 ml，檢測免疫功能指標CD4+、CD8+，并計算CD4+／CD8+；檢測白細胞介素4（IL-4）、γ 干擾素（IFN-γ）水平。 （3）于治療前、治療2 個月后采用日常生活活動（activity of daily living，ADL）評分評估患者的生活質量，總分100 分，分數越高表示生活質量越好［8］。 （4）記錄兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效評定標準

顯效：治療2 個月后咳嗽等臨床癥狀消失，且隨訪3 個月無復發(fā)跡象；有效：治療2 個月后咳嗽等臨床癥狀有所改善，且隨訪3 個月無加重跡象；無效：咳嗽等臨床癥狀未見改善甚至加重［9］?？傆行剩剑@效病例數+有效病例數）／總病例數×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計數資料采用率（%）表示，進行χ2 檢驗；計量資料采用均數±標準差（±s）表示，進行t檢驗；檢驗標準設置為α＝0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療2 個月后，研究組患者的總有效率為72.00%（54／75），明顯高于對照組的56.00%（42／75），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups ［cases（%）］

2.2 兩組患者治療前后免疫功能指標水平比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+及CD4+／ CD8+的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 治療2 個月后，兩組患者CD4+、CD4+／ CD8+較治療前明顯升高，且研究組患者明顯高于對照組；兩組患者CD8+較治療前明顯降低，且研究組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者IL-4、IFN-γ 水平的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 治療2 個月后，兩組患者IL-4 水平較治療前明顯降低，且研究組患者明顯低于對照組；兩組患者IFN-γ 水平較治療前明顯升高，且研究組患者明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

2.4 兩組患者治療前后生活質量比較

治療前，對照組、研究組患者ADL 評分分別為（57.68±7.51）、（57.56±8.08）分，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（t＝0.094，P＝0.925）。 治療2 個月后，對照組、研究組患者ADL評分分別為（68.91±8.25）分、（79.23±9.04）分，均較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（t分別為8.717、15.478，P分別為0.000、0.000）；且研究組患者明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t＝7.303，P＝0.000）。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標水平比較（xˉ±s）Tab 3 Comparison of immune function between two groups before and after treatment （xˉ±s）

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s，ng／L）Tab 4 Comparison of inflammatory factorsbetween two groups before and after treatment （±s，ng／L）

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s，ng／L）Tab 4 Comparison of inflammatory factorsbetween two groups before and after treatment （±s，ng／L）

注：與治療前比較，?P＜0.05Note：vs. before treatment， ?P＜0.05

組別IFN-γ治療前 治療2 個月后 治療前 治療2 個月后IL-4研究組（n＝75） 14.46±2.41 7.41±1.52 32.27±8.69 62.95±10.02對照組（n＝75） 14.35±2.66 10.26±1.64 32.48±7.78 53.26±9.13 t 0.265 11.038 0.156 6.191 P 0.791 0.000 0.876 0.000

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

對照組患者治療期間出現12 例不良反應，包括頭暈2 例，心悸3 例，惡心、嘔吐3 例，肌肉痙攣4 例，不良反應發(fā)生率為16.00%（12／75）；研究組患者治療期間出現14 例不良反應，包括頭暈3 例，心悸4 例，惡心、嘔吐4 例，肌肉痙攣3 例，不良反應發(fā)生率為18.67%（14／75）；兩組患者不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.186，P＝0.666）。

3 討論

目前，有關CVA 的發(fā)病機制尚不十分明確，大多數學者認為該病是由多種免疫細胞及炎癥細胞因子參與的氣道炎癥，引起氣道高反應，嚴重者引起氣道堵塞，危及患者生命［10-11］。 劉美璇等［12］的研究結果顯示，約有30%的CVA 可轉變?yōu)榈湫托韵?，及時給予治療可有效緩解CVA 患者氣道損傷，降低典型哮喘的發(fā)病率。 既往研究結果表明，肥大細胞、嗜酸粒細胞等炎癥細胞參與著哮喘的多個環(huán)節(jié)發(fā)展，是導致哮喘發(fā)作的重要炎癥介質［13］。 酮替芬作為常用的抗過敏藥，主要用于治療過敏性鼻炎、過敏性支氣管哮喘，具有保護肥大細胞、嗜酸粒細胞的細胞膜的作用，進而減少細胞膜變構，發(fā)揮抑制過敏介質釋放的作用，其已廣泛應用于CVA 的輔助治療中［14］。 中醫(yī)尚無與CVA 完全相對應的病名，眾醫(yī)家根據其臨床癥狀將其歸入“喘癥”“肺痹”和“咳嗽”等范疇，認為CVA 的病因病機當屬外感失治，邪郁于肺絡，肺氣失宣，肺管不利，氣道攣急，其中風邪犯肺是CVA 的重要病理特征，這與現代醫(yī)學中認為CVA 由多種免疫細胞及炎癥細胞因子參與的氣道炎癥所致的病理基礎相吻合［15］。 CVA 病位在喉、氣道及肺絡，其位在上，用藥宜輕，即“治上焦如羽，非輕不舉”。 咳露口服液的主要成分為川貝母、枇杷葉、黃芩、麻黃、甘草、薄荷腦、紫菀及罌粟殼，可疏風散邪、養(yǎng)陰潤肺。

本研究結果表明，治療2 個月后，研究組患者的總有效率、生活質量均明顯優(yōu)于對照組，可見咳露口服液聯合酮替芬治療CVA，療效確切，并可有效改善患者生活質量。 分析其原因，酮替芬的使用可與H1 受體產生拮抗作用，進而使組胺減少，炎癥反應減輕，既可擴張支氣管，又可使氣道高反應性降低。 而咳露口服液中的川貝母、枇杷葉及紫菀止咳平喘；甘草清熱化濕、祛痰止咳；罌粟殼鎮(zhèn)咳斂肺；薄荷腦疏風清熱；黃芩清熱燥濕；麻黃解表散寒；諸藥合用，共奏化痰平喘、清熱宣肺之功，從而有效改善患者臨床癥狀，提高患者生活質量［16］。 本研究結果中，兩組患者免疫功能均有所改善，且研究組患者改善效果更佳，可見咳露口服液聯合酮替芬可有效改善機體免疫功能?，F代藥理研究結果表明，麻黃、甘草等藥物均有增強免疫功能的效果，加之黃芩、川貝母可抑制和殺滅多種病原微生物，有效提高患者免疫功能［17-18］。 IFN-γ 是重要的抗哮喘因子，促使輔助性T 細胞分化；IL-4 可抑制IFN-γ 的分泌，其水平升高可促進哮喘的病情進展，兩者均是參與CVA 氣道炎癥反應的細胞因子［19］。 本研究中，治療后研究組患者IL-4、IFN-γ 水平的改善程度明顯優(yōu)于對照組，可見咳露口服液聯合酮替芬治療可使CVA患者的炎癥反應進一步下調。 可能是咳露口服液中的黃芩通過抑制可誘導的一氧化氮合酶，調節(jié)花生四烯酸的代謝，進而抑制炎癥介質合成減少，降低毛細血管通透性，減少白細胞游出，減輕機體炎癥反應［20］。 另外，兩組患者不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義，可見聯合用藥的安全性佳，不增加不良反應發(fā)生概率，這與咳露口服液為中藥制劑，對人體毒副作用較小有關。

綜上所述，咳露口服液聯合酮替芬治療CVA 的療效顯著，可有效改善機體免疫功能、炎癥因子水平，且不增加不良反應發(fā)生概率，具有一定的臨床應用價值。