替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療幽門螺旋桿菌陽(yáng)性胃潰瘍患者效果及對(duì)胃黏膜形態(tài)、TGF-β、Smad 3、胃腸激素影響

劉 慧，郁 磊，張?jiān)r鳳，代擁軍

胃潰瘍?yōu)橄到y(tǒng)常見(jiàn)疾病，以上腹部疼痛為主要臨床表現(xiàn)。幽門螺旋桿菌(Hp)感染是引起胃潰瘍最常見(jiàn)原因，且可加重潰瘍癥狀[1]。近年隨著我國(guó)人民生活結(jié)構(gòu)和飲食習(xí)慣不斷變化，Hp陽(yáng)性胃潰瘍發(fā)病率逐年升高，影響患者身體健康和生活質(zhì)量[2]。相關(guān)研究指出，多種細(xì)胞介質(zhì)能夠參與胃潰瘍的形成和發(fā)展，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)及Smad 3在胃潰瘍患者病變黏膜中高度表達(dá)[3]。胃腸激素改變?yōu)槲笣儼l(fā)生的另一主要誘因，測(cè)定其水平有利于評(píng)估胃潰瘍患者病情及臨床療效[4]。胃潰瘍?nèi)粑吹玫郊皶r(shí)治療，可引發(fā)胃穿孔和胃出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者身體健康。2016年多倫多共識(shí)提出，鉍劑四聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑和2種抗生素)為Hp陽(yáng)性胃潰瘍一線治療方案[5]。最新研究顯示，與傳統(tǒng)鉍劑通過(guò)膠樣物質(zhì)在胃黏膜表面形成一層保護(hù)膜的作用機(jī)制比較，替普瑞酮可直接促進(jìn)胃黏膜分泌黏液，增強(qiáng)黏膜再生修復(fù)功能，促進(jìn)潰瘍愈合，同時(shí)其強(qiáng)大的抗炎、抗氧化作用可減輕外環(huán)境對(duì)胃黏膜損傷，進(jìn)一步提高胃黏膜自我修復(fù)作用[6]。為此，本研究對(duì)鉍劑四聯(lián)療法進(jìn)行改良，用替普瑞酮取代鉍劑，觀察替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性胃潰瘍臨床效果及對(duì)胃黏膜形態(tài)、TGF-β、Smad 3、胃腸激素影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象及分組 選取2017年9月—2019年2月新汶礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的118例Hp陽(yáng)性胃潰瘍作為研究對(duì)象，其中男67例(56.78%)，女51例(43.22%)；年齡28～60(44.17±4.28)歲；病程0.5～3.0(2.06±0.21)年；潰瘍直徑2～17(5.24±2.13)mm；病灶部位：胃小彎68例(57.63%)，胃竇38例(32.20%)，胃體12例(10.17%)。根據(jù)治療方法不同將118例Hp陽(yáng)性胃潰瘍分為觀察組(63例)和對(duì)照組(55例)兩組。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合胃潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，具有典型周期性上腹痛癥狀，并經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)診斷，且14碳尿素呼氣試驗(yàn)確定Hp陽(yáng)性；②年齡28～60歲，性別不限；③無(wú)胃穿孔及胃出血等并發(fā)癥；④單發(fā)病灶；⑤無(wú)本研究用藥禁忌證；⑥治療期間未服用其他影響本研究結(jié)果的藥物和食物；⑦臨床資料完整；⑧患者和(或)其家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝和腎功能嚴(yán)重異常者；②近期接受糖皮質(zhì)激素及非甾體類抗炎藥治療者；③妊娠及哺乳期者；④伴其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病及近期有胃十二指腸手術(shù)史者；⑤復(fù)發(fā)性潰瘍或惡變潰瘍者；⑥對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；⑦治療期間因應(yīng)激性事件等影響治療者；⑧臨床資料欠缺者。

表1 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽(yáng)性胃潰瘍兩組一般資料比較

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療

1.3治療方法 對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法，具體藥物用法及用量：阿莫西林(廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021518，每粒0.25 g)每次2粒，每日3次；奧美拉唑(常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950086，每粒20 mg)每次1粒，每日2次；克拉霉素(浙江震元制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058305，每片0.25 g)每次2片，每日2次；果膠泌(安徽歐普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字20141224，每粒50 mg)每次3粒，每日3次。觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法，質(zhì)子泵抑制劑和抗生素治療同對(duì)照組，果膠泌改為替普瑞酮(吉林德濟(jì)藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字20150108，每粒50 mg)每次1粒，每日3次。兩組療程均為4周。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療4周后臨床效果、Hp轉(zhuǎn)陰率，治療前及治療4周后胃黏膜指標(biāo)、血清胃腸激素，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1臨床治療效果評(píng)價(jià)[8]：①顯效：臨床癥狀全部消失，胃鏡檢查示潰瘍及周邊均無(wú)炎癥反應(yīng)，胃鏡下分期為S1～S2期；②有效：臨床癥狀有所減輕，胃鏡檢查示潰瘍面積顯著縮小，伴黏膜充血，胃鏡下分期為H1～H2期；③無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，胃鏡檢查示潰瘍面積縮小<50%，胃鏡下分期為A1～A2期或H1～H2期?？傆行?顯效+有效。

1.4.2Hp轉(zhuǎn)陰率：治療4周后，兩組均行14碳尿素呼氣試驗(yàn)測(cè)定Hp轉(zhuǎn)陰率。

1.4.3胃黏膜指標(biāo)：治療前及治療4周后在CV-260型胃鏡(日本奧林巴斯公司生產(chǎn))下采集胃潰瘍周圍黏膜組織，常規(guī)4%甲醛固定、石蠟包膜并切片、染色，將組織淺小、不侵及黏膜肌層者剔除。①炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度：炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度依據(jù)悉尼慢性胃炎分類標(biāo)準(zhǔn)直觀模擬評(píng)分法[9]進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為重、中、輕及正常4個(gè)等級(jí)，分別計(jì)作3、2、1、0分。②黏膜厚度：黏膜厚度減少2/3或超過(guò)2/3計(jì)為3分，黏膜厚度減少1/2～2/3計(jì)為2分，黏膜厚度減少但未超過(guò)1/2計(jì)為1分，黏膜厚度接近正常計(jì)作0分[9]。③腺體密度：腺體密度依據(jù)悉尼慢性胃炎分類標(biāo)準(zhǔn)直觀模擬評(píng)分法[10]進(jìn)行評(píng)定，分作重、中、輕及正常4個(gè)等級(jí)，分別計(jì)作3、2、1、0分。④黏膜形態(tài)：黏膜腺體明顯擴(kuò)張，管腔形態(tài)不規(guī)則，大小不均計(jì)為3分；黏膜腺體形態(tài)在1～3分計(jì)為2分；黏膜腺體呈不均勻排列，部分腺體形態(tài)不規(guī)則，輕度擴(kuò)張計(jì)為1分；黏膜腺體排列均勻，形態(tài)正常計(jì)為0分[11]。⑤TGF-β和Smad 3表達(dá)：采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)TGF-β和Smad 3表達(dá)情況，以細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜被染成棕黃色為陽(yáng)性細(xì)胞，根據(jù)切片中細(xì)胞著色深淺進(jìn)行評(píng)分：細(xì)胞無(wú)著色為陰性，淺黃色為弱陽(yáng)性，棕黃色為陽(yáng)性，棕褐色為強(qiáng)陽(yáng)性[12]。

1.4.4血清胃腸激素檢測(cè)：兩組均于治療前及治療4周后抽取空腹肘靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，取上清液，采用放射免疫法檢測(cè)血清胃動(dòng)素(MTL)、膽囊收縮素(CCK)和胃泌素(GAS)水平，試劑盒購(gòu)自上海研晶生物科技有限公司，嚴(yán)格參照說(shuō)明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1臨床治療效果比較 治療4周后，觀察組總有效率90.48%高于對(duì)照組總有效率72.73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.323，P=0.012)，見(jiàn)表2。

2.2Hp轉(zhuǎn)陰率比較 治療4周后，觀察組Hp轉(zhuǎn)陰率90.48%(57/63)高于對(duì)照組Hp轉(zhuǎn)陰率76.36%(42/55)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.329，P=0.037)。

表2 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽(yáng)性胃潰瘍兩組治療4周后臨床效果比較[例(%)]

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療；aP<0.05

2.3胃黏膜形態(tài)學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態(tài)評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，兩組炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態(tài)評(píng)分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=11.238、P<0.001，t=7.452、P<0.001，t=6.429、P<0.001，t=9.732、P<0.001；對(duì)照組：t=9.226、P<0.001，t=6.027、P<0.001，t=3.282、P=0.031，t=5.297、P=0.017)。治療4周后，觀察組炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態(tài)評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽(yáng)性胃潰瘍兩組治療前后胃黏膜形態(tài)學(xué)指標(biāo)比較分)

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，aP<0.05或bP<0.01

2.4胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)情況比較 治療前，兩組胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)陽(yáng)性率兩組均較治療前下降，且觀察組較對(duì)照組下降程度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表4和表5。

表4 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽(yáng)性胃潰瘍兩組治療前后胃黏膜轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β表達(dá)情況比較[例(%)]

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療

表5 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽(yáng)性胃潰瘍兩組治療前后胃黏膜Smad 3表達(dá)情況比較[例(%)]

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療

2.5血清胃腸激素水平比較 治療前，兩組血清MTL、CCK及GAS水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，兩組血清MTL水平均較治療前升高，血清CCK及GAS水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=7.083、P<0.001，t=3.143、P=0.028，t=6.497、P<0.001；對(duì)照組：t=2.915、P=0.034，t=2.624、P=0.041，t=3.017、P=0.033)。治療4周后，觀察組血清MTL水平高于對(duì)照組，血清CCK、GAS水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽(yáng)性胃潰瘍兩組治療前后血清胃腸激素水平比較

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療，對(duì)照組采用鉍劑四聯(lián)療法治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，aP<0.05，bP<0.01

2.6不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

胃潰瘍作為一種臨床常見(jiàn)病及多發(fā)病，發(fā)病與Hp感染、飲食、藥物及遺傳等因素相關(guān)[13]。近年胃潰瘍發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。Hp是引起胃潰瘍的最常見(jiàn)原因，且可加重潰瘍癥狀，是一種微需氧的革蘭陰性菌，主要存在于胃部及十二指腸，可促進(jìn)胃酸及胃蛋白酶損傷胃黏膜，導(dǎo)致炎癥發(fā)生，造成胃黏膜糜爛，而胃竇部G細(xì)胞受到炎癥刺激后，不斷產(chǎn)生多種激素作用于壁細(xì)胞產(chǎn)生胃酸，促進(jìn)潰瘍形成[14]。

Hp陽(yáng)性胃潰瘍患者若未得到及時(shí)治療，可引發(fā)胃穿孔及胃出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。Hp陽(yáng)性胃潰瘍患者既往常采用鉍劑四聯(lián)療法治療，有一定成效。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)鉍劑來(lái)說(shuō)替普瑞酮具有更強(qiáng)大胃黏膜保護(hù)作用[15]。替普瑞酮為萜烯類藥物，組織修復(fù)能力與抗?jié)兡芰^強(qiáng)，能夠加速胃黏膜內(nèi)高分子糖蛋白與再生防御因子的分泌與合成，促進(jìn)前列腺素合成，增強(qiáng)胃黏膜組織修復(fù)及防御功能[16]；同時(shí)替普瑞酮還可改善細(xì)胞再生能力，對(duì)胃黏膜局部出血和損傷具有緩解作用，可起到良好抗?jié)冃Ч鸞17]。李學(xué)成[18]研究顯示，采用替普瑞酮輔助治療Hp陽(yáng)性胃潰瘍可有效減輕胃黏膜損傷，促進(jìn)胃潰瘍愈合。沈文恒和賓文凱[19]研究顯示，替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素治療Hp相關(guān)性胃潰瘍主要癥狀消失快，潰瘍愈合快，可提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)較輕。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，采用替普瑞酮改良四聯(lián)療法的觀察組總有效率90.48%高于采用鉍劑四聯(lián)療法治療的對(duì)照組總有效率72.73%；兩組炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態(tài)評(píng)分均較治療前下降；觀察組炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態(tài)評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替普瑞酮改良四聯(lián)療法較鉍劑四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性胃潰瘍可增強(qiáng)臨床效果，緩解臨床癥狀，促進(jìn)胃黏膜形態(tài)恢復(fù)。

Hp感染不僅影響胃潰瘍發(fā)生和發(fā)展，還影響患者預(yù)后。替普瑞酮可促進(jìn)一氧化氮及糖蛋白合成，抑制脂質(zhì)氧化反應(yīng)，增強(qiáng)胃黏膜清除氧自由基能力，且具有強(qiáng)大的抗炎和抗氧化作用，可加強(qiáng)Hp的清除效果[20]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，觀察組Hp轉(zhuǎn)陰率90.48%高于對(duì)照組Hp轉(zhuǎn)陰率76.36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性胃潰瘍可增強(qiáng)Hp清除作用，提高Hp轉(zhuǎn)陰率，與胡伏蓮等[21]研究結(jié)果相符。

TGF-β為組織纖維化的重要因子，可于肝和腎等纖維化疾病中高度表達(dá)，能夠刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為激活的肌成纖維細(xì)胞，從而轉(zhuǎn)化為平滑肌細(xì)胞[22]。相關(guān)研究顯示，TGF-β對(duì)胃潰瘍的發(fā)生具有一定促進(jìn)作用，會(huì)隨人體胃內(nèi)pH值升高而升高，是胃潰瘍的一項(xiàng)重要標(biāo)志物[23]。Smad 3可直接反映胃腺體萎縮情況，是判斷胃潰瘍形成的重要標(biāo)志物之一，且可參與并促進(jìn)TGF-β成纖維細(xì)胞因子作用，促使胃部?jī)?nèi)間質(zhì)纖維化生成，和胃潰瘍病情存在直接關(guān)系[24]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4周后，胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)陽(yáng)性率兩組均較治療前下降，且觀察組較對(duì)照組下降程度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明胃黏膜TGF-β和Smad 3表達(dá)與胃潰瘍患者病情呈正相關(guān)，胃潰瘍患者病情緩解后其表達(dá)下降，間接肯定替普瑞酮改良四聯(lián)療法的治療效果。同時(shí)，胃潰瘍患者胃腸激素多有不同程度異常，MTL、CCK和GAS為典型胃腸激素，能夠誘導(dǎo)胃蛋白酶、胃液分泌，調(diào)控胃腸運(yùn)動(dòng)，其異常表達(dá)會(huì)引起胃酸分泌增多，導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷進(jìn)而形成潰瘍[25]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清MTL、CCK及GAS水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4周后，兩組血清MTL水平均較治療前升高，血清CCK及GAS水平均較治療前下降；觀察組血清MTL水平高于對(duì)照組，血清CCK、GAS水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替普瑞酮改良四聯(lián)療法較鉍劑四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性胃潰瘍，更能夠調(diào)節(jié)胃腸激素表達(dá)，從而緩解其對(duì)胃部病灶的刺激，減緩病情。另外，本研究結(jié)果還顯示，治療期間，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。說(shuō)明替普瑞酮改良四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性胃潰瘍安全性良好。但由于本研究納入病例數(shù)較少，研究開展時(shí)間較短，結(jié)果可能存在一定偏差，有待更多大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

總之，替普瑞酮改良四聯(lián)療法較鉍劑四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性胃潰瘍效果好，可提高Hp轉(zhuǎn)陰率，促進(jìn)胃黏膜形態(tài)恢復(fù)，抑制TGF-β與Smad 3表達(dá)，并可調(diào)節(jié)胃腸激素水平，且安全性良好。