乙酰唑胺治療慢性高原病的療效與安全性的Meta分析

郝玉姣，高飛燕，孫琳，張元元

大理大學臨床醫(yī)學院內(nèi)科，云南 大理 671000

目前世界上約有1.4億人群生活在高海拔地區(qū)(海拔＞2 500 m)[1]。高海拔地區(qū)人群有1.2%～33%發(fā)生慢性高原病(chronic mountain sickness，CMS)[2]。CMS是高海拔居民容易發(fā)生的一組臨床綜合征，以過度增生的血紅蛋白及嚴重的缺氧為特點。紅細胞過度增生，導致血液黏稠度增加、血流緩慢，血容量增多，加重缺血缺氧、微循環(huán)障礙，影響組織器官，造成全身多器官多系統(tǒng)損害。容易出現(xiàn)頭暈、頭痛、呼吸困難、心悸、睡眠障礙等癥狀，易發(fā)生中風、心肌缺血等。流行病學調(diào)查顯示CMS 的發(fā)病率在世界上不同海拔地區(qū)差異較大，隨著海拔的升高發(fā)病率增加[3]。同一海拔地區(qū)其發(fā)病率與民族[1]、人群[4]、年齡[2]、性別[5]有關(guān)。乙酰唑胺(Acetazolamide，ACZ)通過抑制CO2水合反應(yīng)，減少HCO3-重吸收，升高的H+和CO2刺激頸動脈化學感受器進而使呼吸加深加快，可促進氣體交換，提高血氧飽和度,可降低紅細胞數(shù)量，改善肺循環(huán)，有利于改善缺氧。一直以來ACZ主要用來治療急性高原病及高原性腦水腫，是唯一被美國食物藥品管理局(FDA)批準用于防治急性高原病的藥物。近年來也有報道運用ACZ治療慢性高原病，但是長期運用其療效如何；是否會對其他臟器及身體產(chǎn)生影響還有爭議。本研究通過Meta分析，系統(tǒng)評價ACZ治療慢性高原病的療效與安全性。為臨床提供真實可靠的ACZ治療慢性高原病的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于ACZ治療慢性高原病的臨床研究文獻，中文檢索詞為“慢性高原病/慢性高山病/高原紅細胞增多癥”、“ACZ/碳酸酐酶/碳酸脫水酶/醋酸磺胺”，英文檢索詞為“Polycythemia/Erythrocytosis/HAPC/Altitude Sickness/Altitude Hypoxia”、“Monge’sdisease/Chronic mountain sicknes”、“Acetazolamide/Acetazolam/Acetazolamide Sodium/Acetazolamid,Monosodium Salt/AkZol/Apo-Acetazolamide/Diacarb/Diamox/Diuramide/Edemox/Glauconox/Glaupax/Huma-Zolamide/Acetadiazol”、“trials/clinical trials”，檢索時限從數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年12月。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)研究對象為居住在海拔2 500 m以上的人群，男性血紅蛋白(Hb)≥21 g/dL、女性Hb≥19 g/dL 為標準[6]，研究對象資料完整。(2)干預措施為各研究實驗組采用ACZ治療，干預開始時間、干預劑量、干預時間與療程、隨訪時間無限制。(3)對照組采用安慰劑對照或其他藥物對照治療，干預劑量、干預時間與療程、隨訪時間無限制。(4)結(jié)局指標：①臨床指標—CMS 評分(CMS score)，見表1；②血液指標—紅細胞壓積(Hematocrit，HCT)、氧分壓(oxygen partial pressure，PO2)、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PCO2)；③不良反應(yīng)。(5)研究類型為隨機對照研究(randomized controlled trial，RCTs)。排除標準：(1)有以下疾病患者，①慢性阻塞性肺病、肺心病、支氣管炎、支氣管擴張、肺間質(zhì)纖維化、肺癌；②慢性呼吸功能紊亂、睡眠呼吸暫停綜合征和其他系統(tǒng)慢性病變而引起的繼發(fā)性紅細胞增多癥；③真性紅細胞增多癥。(2)文獻數(shù)據(jù)不全或缺失、重復發(fā)表的文獻。(3)綜述、病例報道、評論、信件等文獻。(4)動物、體外實驗等研究。

表1 CMS評分

1.3 文獻篩選 由兩位研究者獨立進行篩選，首先將檢索到的文獻導入EndNote 中進行文獻查重，去除重復文獻，然后閱讀題目及摘要排除明顯不相關(guān)的文獻，剩下相關(guān)文獻下載全文，詳細閱讀后根據(jù)納入及排除標準進行排除不相關(guān)文獻。篩選過程中產(chǎn)生分歧，則討論后由第三方?jīng)Q定。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane偏倚風險評價工具[7]對納入隨機對照研究進行文獻質(zhì)量評價，評價的內(nèi)容包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源等。

1.5 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員獨立提取數(shù)據(jù)、轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)，若產(chǎn)生分歧，經(jīng)討論后由第三方?jīng)Q定。(1)干預前后相關(guān)數(shù)據(jù)提取(表2)；(2)文獻作者、發(fā)表時間、研究類型、樣本量、失訪人數(shù)；(3)人群：年齡、CMS評分、生活海拔高度；(4)干預措施：實驗組用藥劑量、用藥類型、用藥時間，對照組用藥劑量、用藥類型、用藥時間；(5)結(jié)局指標：HCT、PO2、PCO2、CMS 評分及用藥副作用。用Excel表將提取數(shù)據(jù)進行歸類及整理。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3 軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，對資料進行計算加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，并繪制森林圖。用I2判斷異質(zhì)性大小，若I2＜50%，各研究結(jié)果間無明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，則采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及納入情況 初步檢索共獲得相關(guān)文獻301 篇，采用EndNote 軟件查重后剩余188 篇；經(jīng)過閱讀題目、摘要后排除相關(guān)文獻后剩余27 篇；經(jīng)過閱讀全文，按照納入、排除標準，最終納入Meta分析的文獻4篇[8-11](4篇英文文獻)檢索如圖1所示。

2.2 納入研究的一般情況 納入研究的4 篇文獻均為隨機對照研究，共納入147 例CMS 患者，其中實驗組82例，對照組65例，相關(guān)藥物的治療時間為3～12 周，實驗組為ACZ 250 mg，對照組為安慰劑或ACZ 500 mg。納入的一般情況如表2 所示。

2.3 文獻質(zhì)量評價結(jié)果 納入4 篇文獻均為中高質(zhì)量，評價結(jié)果如圖2所示。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 ACZ 250 mg 組與安慰劑組治療慢性高原病患者對PO2的影響 ACZ 250 mg 與安慰劑對照各組間異質(zhì)性小(I2=9%，I2＜50%)，提高PO2療效明顯，與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見圖3。

2.4.2 ACZ 250 mg 組與安慰劑組治療慢性高原病患者對PCO2的影響 ACZ 250 mg 與安慰劑對照各組間異質(zhì)性小(I2=0%，I2＜50%)，降低PCO2療效顯著，與安慰劑組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見圖4。

2.4.3 ACZ250 mg 組與安慰劑組治療慢性高原病患者對HCT的影響 ACZ 250 mg與安慰劑對照各組間異質(zhì)性小(I2=0%，I2＜50%)，降低HCT療效顯著，與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見圖5。

2.4.4 ACZ 250 mg 組與安慰劑組治療慢性高原病患者對CMS評分的影響 ACZ 250 mg與安慰劑對比，在降低CMS 評分方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。但各組間異質(zhì)性大(I2=86%，I2＞50%)，如圖6。逐個去除單個研究后行敏感性分析示，Shailendra Sharma 2017為異質(zhì)性最大的研究，去除后總體異質(zhì)性下降(I2=45%，I2＜50%)，結(jié)果保持不變(P=0.17，P＞0.05)，見圖7、8、9。

圖1 文獻檢索流程圖

表2 納入研究的一般情況

圖2 納入研究文獻質(zhì)量評價結(jié)果

圖3 ACZ 250 mg對比安慰劑提高PO2療效的Meta分析

圖4 ACZ 250 mg對比安慰劑降低PCO2療效的Meta分析

圖5 ACZ 250 mg對比安慰劑降低HCT療效的Meta分析

圖6 ACZ 250 mg對比安慰劑降低CMS評分療效的Meta分析

圖7 ACZ 250 mg對比安慰劑去除Jean-Paul Richalet 2005研究后敏感性分析

圖8 ACZ 250 mg對比安慰劑去除Jean-Paul Richalet 2008研究后敏感性分析

圖9 ACZ 250 mg對比安慰劑去除Shailendra Sharma 2017研究后敏感性分析

2.4.5 ACZ 250 mg組與ACZ 500 mg組治療慢性高原病患者對PO2的影響 ACZ 250 mg與ACZ 500 mg對比，在提高PO2方面差異無統(tǒng)計學意義(P=0.73，P＞0.05)，但各組間異質(zhì)性大(I2=83%，I2＞50%)，見圖10。逐個去除單個研究后行敏感性分析示，Jean-Paul Richalet 2005為異質(zhì)性最大的研究，去除后，差異具有統(tǒng)計學意義[95%CI：-1.50(-2.45～-0.55)，P=0.002]，見圖11、圖12。

2.4.6 ACZ 250 mg組對比ACZ 500 mg治療慢性高原病患者對于PCO2的影響 ACZ 250 mg 與ACZ 500 mg 對比，降低PCO2差異無統(tǒng)計學意義(P=0.09，P＞0.05)，各組間無明顯異質(zhì)性(I2=5%，I2＜50%)，見圖13。

2.5 安全性 納入的文獻中，其中3篇[8，10-11]文獻中提及治療的不良反應(yīng)，包括多尿、感覺異常、氣態(tài)飲料味覺異常、頭痛、燒心、血鉀降低等，見表3。

圖10 ACZ 250 mg對比ACZ 500 mg提高PO2療效的Meta分析

圖11 ACZ 250 mg對比ACZ 500 mg去除Jean-Paul Richalet 2005研究后敏感性分析

圖12 ACZ 250 mg對比ACZ 500 mg去除Maria Rivera Ch 2008研究后敏感性分析

圖13 ACZ 250 mg對比ACZ 500 mg降低PCO2療效的Meta分析

表3 ACZ 250 mg、ACZ 500 mg及安慰劑治療CMS的不良反應(yīng)

3 討論

慢性高原病是指長期處于高海拔地區(qū)，低氧導致紅細胞代償性過度增生，引起以高黏滯綜合征為主的疾病，常繼發(fā)肺源性心臟病、充血性心力衰竭等，是高原地區(qū)的常見病、多發(fā)病，嚴重危害著高原地區(qū)居民的身體健康。多種危險因素誘發(fā)該病的發(fā)生，可能與民族、年齡、性別及海拔高度有關(guān)。慢性高原病的發(fā)病機制較為復雜，主要包括人群的慢性缺氧暴露[12]和遺傳易感性[13-15]。臨床上主要表現(xiàn)為各器官供氧減少引起運動耐量下降，包括頭痛、頭暈、氣短、胸悶、腹脹、腹痛、乏力、關(guān)節(jié)痛、厭食、消瘦、記憶力減退、失眠、手足麻木或脹痛感等[16]?；颊呷菀滓l(fā)凝血功能紊亂[17]，出現(xiàn)鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜出血點或瘀斑等[18]。長此以往會引起血壓增高、心臟功能減退、肺動脈高壓等臨床癥狀。

ACZ是一種碳酸酐酶抑制劑，服用后抑制腎小管上皮細胞中的碳酸酐酶，使HCO3-的重吸收減少，H+升高，引起體內(nèi)代謝性酸中毒，以致興奮呼吸中樞，增加肺通氣量，從而增加氧分壓、氧飽和度，降低二氧化碳分壓[19]。近來研究表明，ACZ 可以降低紅細胞容積、血清中促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO)、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白，并且可以提高氧分壓及血清鐵蛋白濃度，增加通氣量和改善睡眠呼吸暫停，增加動脈血氧飽和度[10]，對慢性高原病有一定療效。本研究納入文獻研究了ACZ 250 mg與安慰劑對照治療慢性高原病的療效，對于改善患者通氣，降低HCT、PCO2，提高PO2療效肯定。

本研究納入文獻比較了ACZ 250 mg 與ACZ 500 mg 治療慢性高原病的療效，兩者均可提升PO2，降低PCO2，療效顯著。但ACZ 250 mg與ACZ 500 mg對比，在降低PCO2及增加PO2方面差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但是研究存在異質(zhì)性，進行敏感性分析，去除異質(zhì)性大的文獻Jean-Paul Richalet 2005 研究后，兩者對比在增加PO2上差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明ACZ 500 mg 對比ACZ 250 mg 提高PO2更有療效，但是納入研究中進行劑量對比的樣本量少，需要更多隨機研究進一步驗證不同劑量ACZ 治療CMS 的效果。納入研究中，不良反應(yīng)最多見的為多尿、感覺異常、燒心、頭痛等。最常見不良反應(yīng)為多尿?？紤]ACZ本身就是一種弱的利尿劑，慢性高原病患者本身血容量增多，心臟負荷大，也會出現(xiàn)多尿來減少血容量，減輕心臟負荷?；颊叻闷陂g未因多尿出現(xiàn)電解自紊亂及其他器官損壞反應(yīng)。其次部分患者有感覺異常、燒心、頭痛等反應(yīng)?？紤]由于此疾病長期缺氧，血液黏度大，亦會出現(xiàn)感覺異常、頭痛等癥狀，且服用安慰劑的對照組也有出現(xiàn)上述反應(yīng)，考慮此不良反應(yīng)可能與原發(fā)病有關(guān)，需進一步觀察?？偟膩碚f，慢性高原病患者在長達3周～3個月服用ACZ期間，與對照組相比，沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，沒有證據(jù)證實其對其他組織器官有損害，服用相對安全。

本研究納入的文獻，雖然文獻質(zhì)量較高，但是文獻數(shù)量略少，今后仍需要更多高質(zhì)量、多樣本、多中心的隨機研究進一步驗證ACZ治療CMS的的效果及安全性。本次研究檢索文獻時語種限制為中文和英文，可能存在檢索時漏檢其他語種發(fā)表的相符研究，造成語言及發(fā)表偏倚。目前世界上1.4億的高海拔人群主要集中在青藏高原、埃塞俄比亞高原和南美安第斯山脈等區(qū)域[1]，本研究人群均在秘魯?shù)貐^(qū)，為避免研究群體過于單一，今后需要更多各個高海拔地區(qū)群體的研究為臨床決策提供更有利的證據(jù)。

綜上所述，ACZ 250 mg 治療慢性高原病療效明顯，可明顯提高PO2，降低PCO2、HCT。ACZ 250 mg與ACZ 500 mg對比治療慢性高原病降低PCO2無明顯差異，在提高PO2方面ACZ 500 mg相比更有療效。ACZ治療慢性高原病的安全性可靠。