普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀強(qiáng)化治療頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄所致短暫性腦缺血發(fā)作患者的臨床療效及其對(duì)缺血性卒中的預(yù)防效果

時(shí)宏娟，張曉俊，陳菲，馮堯，王炎強(qiáng)，肖成華

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks，TIA）是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素，TIA患者缺血性卒中發(fā)病率為3%～19%［1-2］。癥狀性頸動(dòng)脈狹窄是導(dǎo)致TIA的主要原因，其中頸內(nèi)動(dòng)脈（internal carotid artery，ICA）顱外段狹窄較常見(jiàn)，因此及時(shí)干預(yù)TIA并降低患者缺血性卒中影響因素是構(gòu)建防控卒中的重要社會(huì)公共課題。美國(guó)心臟病學(xué)院（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）指南證實(shí)，強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物可預(yù)防缺血性卒中或TIA患者再?gòu)?fù)發(fā)［3］；SPARCL研究結(jié)果表明，阿托伐他汀強(qiáng)化治療應(yīng)在缺血性卒中或TIA后隨即開(kāi)始［3-4］。普羅布考具有抗氧化、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的生物學(xué)作用［5］。目前關(guān)于他汀藥物及雙抗血小板治療TIA的研究已有報(bào)道，但對(duì)于普羅布考強(qiáng)化他汀治療對(duì)ICA顱外段重度狹窄所致TIA患者的報(bào)道甚少，本研究旨在觀察普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀強(qiáng)化治療ICA顱外段狹窄所致TIA患者的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月—2018年6月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的ICA顱外段狹窄所致TIA患者86例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》［6］中的TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病時(shí)間6～24 h；（2）無(wú)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，查體無(wú)定位體征；（3）經(jīng)顱腦磁共振成像（MRI）、彌散加權(quán)成像（DWI）和磁共振血管造影（MRA）和/或CT血管造影（CTA）檢查無(wú)責(zé)任病灶；（4）TIA早期卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具ABCD2評(píng)分≥4分，且ICA顱外段狹窄率≥50%或閉塞［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院第2天經(jīng)影像學(xué)檢查出現(xiàn)責(zé)任病灶，且無(wú)ICA顱外段狹窄者；（2）近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用降脂藥物、溶栓或血管內(nèi)介入治療者；（3）合并心源性卒中或TIA者，包括近期心肌梗死（＜4周）、心房顫動(dòng)、植入人工瓣膜、擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病變、左心耳血栓形成、左心室附壁血栓及室壁瘤、心房黏液瘤、感染性心內(nèi)膜炎、升主動(dòng)脈或主動(dòng)脈弓近端動(dòng)脈粥樣硬化等；（4）合并動(dòng)脈夾層、煙霧病、風(fēng)濕性免疫病、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、凝血功能障礙或血液系統(tǒng)疾病者［7-8］；（5）合并活動(dòng)性肝病及肝腎功能異常者；（6）心電圖檢查顯示Q-T間期延長(zhǎng)、嚴(yán)重室性心律失常者；（7）伴有暈厥及血鉀、血鎂低者；（8）檢查及資料記錄不全、隨訪丟失者；（9）治療依從性差者。將所有患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各43例。兩組患者性別、年齡、吸煙率、飲酒率及高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)藥物治療，包括口服拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021）或硫酸氫氯吡格雷片（杭州賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029）治療，首次劑量為300 mg，而后75 mg/d，1次/d。在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者予阿托伐他汀強(qiáng)化治療，即阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408）40 mg/次，1次/晚；治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予普羅布考（承德頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960161）0.5 g/次，2次/d。兩組患者均持續(xù)治療4周，治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、心電圖等。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者治療前后凝血功能〔包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、纖維蛋白原（FIB）〕、肝腎功能〔包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）〕、血脂指標(biāo)〔包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）〕、炎性因子〔包括超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）〕。（2）比較兩組患者治療前后頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果，包括頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、斑塊面積、易損斑塊數(shù)量，其中頸動(dòng)脈IMT＞1.2 mm視為頸動(dòng)脈粥樣斑塊。（3）比較兩組患者臨床療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：患者治療后TIA癥狀及體征消失為治愈；患者TIA癥狀及體征在治療1 d內(nèi)得到控制，且1個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)為顯效；患者治療1～3 d內(nèi)神經(jīng)癥狀及體征得到控制，且1月內(nèi)未復(fù)發(fā)為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效［9］。（4）觀察兩組患者缺血性卒中發(fā)生情況及治療期間不良反應(yīng)（包括肝腎功能異常、肌肉疼痛、胃腸道反應(yīng)等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血功能及肝腎功能指標(biāo) 兩組患者治療前后PT、APTT、PLT、FIB、ALT、AST、BUN、Scr比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 血脂指標(biāo)及炎性因子 兩組患者治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、LP-PLA2、ox-LDL、MMP-9比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后TC、TG、LDL-C、hs-CRP、LP-PLA2、ox-LDL、MMP-9低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果 兩組患者治療前頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積及易損斑塊數(shù)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積小于對(duì)照組，易損斑塊數(shù)量少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.4 臨床療效 對(duì)照組患者中治愈14例，顯效11例，有效7例，無(wú)效11例；治療組患者中治愈20例，顯效10例，有效9例，無(wú)效4例。治療組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=3.957，P＜0.05）。

2.5 缺血性卒中發(fā)生情況 治療組患者缺血性卒中發(fā)生率為9.30%（4/43），低于對(duì)照組的25.58%（11/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.956，P＜0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者治療前后凝血功能及肝腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of index of coagulation function，hepatic and renal function between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后凝血功能及肝腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of index of coagulation function，hepatic and renal function between the two groups before and after treatment

注：PT=凝血酶原時(shí)間，APTT=活化部分凝血活酶時(shí)間，PLT=血小板計(jì)數(shù)，F(xiàn)IB=纖維蛋白原，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐

組別 例數(shù) PT（s） APTT（s） PLT（×1012/L） FIB（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 43 54±14 70±17 26±9 32±9 132±66 149±74 2.6±1.7 2.5±1.2治療組 43 56±11 63±21 27±8 33±10 122±68 144±87 2.7±1.8 2.4±1.6 t值 0.723 1.86 0.488 0.485 0.741 0.299 0.157 0.183 P值 0.472 0.066 0.627 0.629 0.461 0.766 0.876 0.856組別 ALT（U/L） AST（U/L） BUN（mmol/L） Scr（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 18±13 21±14 14±9 15±10 5.3±1.2 6.3±1.3 47±12 49±13治療組 17±12 22±14 13±10 14±11 5.2±1.2 6.3±1.3 44±13 48±15 t值 0.242 0.406 0.440 0.378 0.272 0.036 1.249 0.224 P值 0.809 0.686 0.661 0.706 0.787 0.972 0.215 0.823

表3 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)及炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of blood lipid parameters and inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)及炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of blood lipid parameters and inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，LP-PLA2=脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2，ox-LDL=氧化低密度脂蛋白，MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9

組別 例數(shù) TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 43 4.57±1.08 3.43±0.98 3.26±1.84 2.62±1.16 4.46±1.35 2.37±0.91 1.16±0.86 1.31±0.47治療組 43 4.63±1.12 2.74±0.92 3.21±1.71 1.84±0.95 4.35±1.42 1.64±0.86 1.14±0.92 1.75±0.67 t值 0.253 3.366 0.131 3.411 0.368 3.823 0.104 3.525 P值 0.801 0.001 0.897 0.001 0.714 ＜0.01 0.917 0.001組別 hs-CRP（mg/L） LP-PLA2（μg/L） ox-LDL（μg/L） MMP-9（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 15.26±5.32 10.76±4.64 320.34±108.52 236.84±96.15 301.42±101.76 182.87±90.63 332.26±91.47 256.86±83.61治療組 14.21±6.85 8.26±3.73 317.19±112.72 156.22±88.24 297.24±97.84 143.31±78.43 337.31±89.87 193.34±75.52 t值 0.794 2.754 0.132 4.051 0.194 2.164 0.258 3.697 P值 0.430 0.007 0.895 ＜0.01 0.847 0.033 0.797 ＜0.01

表4 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果比較（±s）Table 4 Comparison of carotid ultrasound examination results between the two groups before and aftre treatment

表4 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果比較（±s）Table 4 Comparison of carotid ultrasound examination results between the two groups before and aftre treatment

注：IMT=內(nèi)膜中層厚度

頸動(dòng)脈IMT（mm） 斑塊面積（mm2） 易損斑塊數(shù)量（個(gè)）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 43 2.17±0.52 1.82±0.42 1.17±0.43 0.95±0.18 33±7 23±6治療組 43 2.26±0.43 1.53±0.31 1.14±0.45 0.83±0.07 34±5 18±9 t值 0.875 3.643 0.316 4.074 0.762 3.031 P值 0.384 0.001 0.753 ＜0.01 0.448 0.003組別 例數(shù)

2.6 不良反應(yīng) 治療組患者治療期間出現(xiàn)出血及瘀斑5例、皮疹2例、應(yīng)激性潰瘍1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.60%；對(duì)照組患者出現(xiàn)出血及瘀斑3例、皮疹2例、應(yīng)激性潰瘍1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.95%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.341，P＞0.05）。

3 討論

TIA因局灶性腦、脊髓或視網(wǎng)膜缺血引起短暫性神經(jīng)功能障礙，無(wú)急性腦梗死或組織損傷［1-2］，該疾病是在動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的基礎(chǔ)上出現(xiàn)斑塊栓子脫落、低灌注，進(jìn)而導(dǎo)致腦缺血缺氧。多模式綜合干預(yù)包括控制血壓、他汀類(lèi)藥物、抗血小板聚集治療、調(diào)控血糖、改善生活習(xí)慣等可降低至少80%的復(fù)發(fā)性卒中或TIA風(fēng)險(xiǎn)。

血脂異常尤其是LDL-C異?？梢鹧軆?nèi)皮細(xì)胞重塑、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、自由基釋放等，是動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)展的主要影響因素，而其氧化修飾產(chǎn)物ox-LDL是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10-11］。ox-LDL可通過(guò)誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能改變而使內(nèi)皮細(xì)胞增生；其次，ox-LDL被吞噬細(xì)胞吞噬后可轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，激發(fā)炎性反應(yīng)，致使脂質(zhì)沉積，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成［12-13］。LPPLA2、hs-CPR、MMP-9具有加重炎癥及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用，因此臨床檢測(cè)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊狀態(tài)具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值［14-15］。

研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是急性缺血性腦血管事件的始動(dòng)環(huán)節(jié)，與缺血性卒中、TIA及其復(fù)發(fā)密切相關(guān)［4，16-17］。他汀類(lèi)藥物的作用機(jī)制包括抗炎、降低脂蛋白氧化的敏感性、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、加強(qiáng)一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張功能、抑制單核細(xì)胞浸潤(rùn)與基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放、調(diào)節(jié)動(dòng)脈壁細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制平滑肌細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊、減輕頸顱血管狹窄，因此其在治療TIA、預(yù)防缺血性卒中方面具有一定作用［18-19］。我國(guó)缺血性腦卒中和TIA二級(jí)預(yù)防指南支持TIA采用強(qiáng)化他汀藥物治療，有利于降低缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及TIA患者的病死率、復(fù)發(fā)率和致殘率［20］。

普羅布考的作用機(jī)制包括：通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞分泌促炎性因子而起到抗炎的作用；抑制氧自由基釋放，減少ox-LDL生成抗氧化物，進(jìn)而起到抗氧化應(yīng)激作用，具有減少單核細(xì)胞黏附和滲入內(nèi)膜下等抗動(dòng)脈粥樣硬化作用；降低低密度脂蛋白和MMP-9生成，減小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊厚度與斑塊面積，增加膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）表達(dá)而增強(qiáng)膽固醇的反向轉(zhuǎn)運(yùn)；由增強(qiáng)的CETP活性介導(dǎo)的高密度脂蛋白顯示出潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化功能［21-22］。因此，普羅布考可增強(qiáng)他汀藥物的抗動(dòng)脈粥樣硬化功能，可適用于有氧化應(yīng)激顯著者，其介導(dǎo)的降脂作用可更有效地防止動(dòng)脈粥樣硬化早期病變形成。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后凝血功能及肝腎功能指標(biāo)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)ICA顱外段狹窄致TIA患者凝血功能、肝腎功能無(wú)明顯影響，與既往研究報(bào)道一致［23-28］。

本研究結(jié)果還顯示，治療組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，且治療組患者治療后TC、TG、LDL-C、hs-CRP、LP-PLA2、ox-LDL、MMP-9低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積小于對(duì)照組，易損斑塊數(shù)量少于對(duì)照組，提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀強(qiáng)化治療ICA顱外段狹窄所致TIA患者的療效確切，能更有效抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能，抑制頸動(dòng)脈IMT進(jìn)展，明顯減少斑塊，提高斑塊的穩(wěn)定性。另外，治療組患者缺血性卒中發(fā)生率低于對(duì)照組，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀強(qiáng)化治療可降低ICA顱外段狹窄所致TIA患者缺血性卒中發(fā)生率，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀強(qiáng)化治療ICA顱外段狹窄所致TIA患者的臨床療效確切，其可有效改善血脂指標(biāo)，減輕炎性反應(yīng)，抑制頸動(dòng)脈IMT增厚，有利于降低缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究是單中心的回顧性小樣本研究，且僅以顱腦MRA及頸顱CTA作為評(píng)估血管狹窄的標(biāo)準(zhǔn)，今后需聯(lián)合多中心、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步完善彌補(bǔ)。

作者貢獻(xiàn)：王炎強(qiáng)、肖成華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；時(shí)宏娟、陳菲、馮堯進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋?zhuān)珜?xiě)論文；時(shí)宏娟、張曉俊、陳菲、馮堯進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；時(shí)宏娟、張曉俊、王炎強(qiáng)進(jìn)行論文的修訂；時(shí)宏娟、王炎強(qiáng)對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。