外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值與初診晚期非小細胞肺癌患者預后的關(guān)系研究

施萍，杜永亮

原發(fā)性肺癌是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率和致死率均較高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患病人數(shù)約占原發(fā)性肺癌的85%［1］。近年化療、靶向治療、免疫治療及基因治療等NSCLC系統(tǒng)性治療手段雖不斷增多，但多數(shù)NSCLC患者確診時已進展至中晚期而喪失了根治性手術(shù)治療的機會。目前NSCLC患者的預后仍不理想，5年生存率僅約為15%［2］。因此，積極探索早期評估NSCLC患者預后的指標具有重要的臨床價值。有研究表明，炎性因子參與了包括原發(fā)性肺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展［3］，因此通過炎性因子水平預測惡性腫瘤患者治療效果及預后現(xiàn)已成為全球研究熱點。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）可綜合反映機體炎性反應的標志性指標，對胃癌、乳腺癌、直腸癌等多種惡性腫瘤患者預后具有一定的預測價值［4］。目前關(guān)于外周血NLR與初診晚期NSCLS患者治療效果關(guān)系的研究較少。本研究旨在探討外周血NLR與初診晚期NSCLC患者預后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014—2015年徐州醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院收治的初診晚期NSCLC患者83例，均經(jīng)細胞學或組織病理學檢查確診。納入標準：（1）臨床資料完整并完善實驗室檢查；（2）TNM分期［5］為ⅢB～Ⅳ期；（3）完成1個療程（4個周期）及以上治療；（4）預計生存期＞3個月；（5）完成隨訪。排除標準：（1）合并乳腺癌、甲狀腺癌等其他惡性腫瘤者；（2）近2周內(nèi)接受造血因子或激素治療者；（3）入院前接受生物治療、免疫治療或靶向治療者；（4）合并血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病者；（5）合并急、慢性感染者。所有患者中男44例，女39例；年齡35～75歲，平均年齡（44.5±11.1）歲；病理類型：腺癌56例，鱗癌27例；TNM分期：ⅢB期36例，Ⅳ期47例。隨訪時間截至2018年12月31日，根據(jù)存活情況將所有患者分為存活組8例與死亡組75例。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 通過ROC曲線確定外周血NLR預測初診晚期NSCLC患者預后的最佳臨界值，比較存活組與死亡組患者臨床特征（包括性別、年齡、吸煙、腫瘤類型、病理類型、TNM分期、組織分化程度、器官轉(zhuǎn)移情況）及NLR。根據(jù)外周血NLR預測初診晚期NSCLC患者預后的最佳臨界值將所有患者分為低NLR組34例與高NLR組49例，比較低NLR組與高NLR組患者臨床特征。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；計量資料分析以（±s）表示，采用t檢驗；采用多元Cox比例風險回歸分析初診晚期NSCLC患者預后的影響因素；繪制Kaplan-Meier生存曲線以比較低NLR組與高NLR組患者生存情況，采用Log-rank檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 ROC曲線 ROC曲線顯示，外周血NLR預測初診晚期NSCLC患者預后的曲線下面積（AUC）為0.788〔95%CI（0.716，0.832）〕，最佳臨界值為2.73，靈敏度為61.3%，特異度為84.9%，見圖1。

2.2 存活組與死亡組患者臨床特征及NLR比較 存活組與死亡組患者TNM分期、組織分化程度、器官轉(zhuǎn)移發(fā)生率、NLR比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者男性比例、年齡、吸煙率、腫瘤類型及病理類型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 多因素分析 將TNM分期（賦值：ⅢB期=0，IV期=1）、組織分化程度（賦值：高中分化=0，低分化=1）、器官轉(zhuǎn)移（賦值：無=0，有=1）、外周血NLR（賦值：＜2.73=0，≥2.73=1）作為自變量，NSCLC患者預后（賦值：存活=0，死亡=1）作為因變量進行多元Cox比例風險回歸分析，結(jié)果顯示，TNM分期、組織分化程度、外周血NLR是初診晚期NSCLC患者預后的獨立影響因素（P＜0.05，見表2）。

圖1 外周血NLR預測初診晚期NSCLC患者預后的ROC曲線Figure 1 ROC curve for peripheral blood NLR in predicting prognosis in patients with newly diagnosed advanced NSCLC

2.4 低NLR組與高NLR組患者臨床特征比較 低NLR組與高NLR組TNM分期、組織分化程度、器官轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者男性比例、年齡、吸煙率、腫瘤類型、病理類型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.5 低NLR組與高NLR組患者生存情況比較Kaplan-Meier生存曲線顯示，高NLR組患者3年累積生存率為2.0%，低于低NLR組的20.6%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.416，P＜0.05，見圖2）。

表1 存活組與死亡組患者臨床特征及NLR比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical features and peripheral blood NLR between survival group and death group

表2 初診晚期NSCLC患者預后影響因素的多元Cox比例風險回歸分析Table 2 Multivariate Cox survival regression analysis on influencing factors of prognosis in patients with newly diagnosed advanced NSCLC

表3 低NLR組與高NLR組患者臨床特征比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of clinical features between low-NLR group and high-NLR group

3 討論

近年來，我國乃至全球惡性腫瘤發(fā)生率及病死率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅人們的身體健康［6］。近年多數(shù)學者開始致力于腫瘤的病因?qū)W、發(fā)生與發(fā)展、防治與預后等的研究，以期提高惡性腫瘤診治水平，進而改善患者生活質(zhì)量，延長生存期［7］。多項研究表明，炎性因子水平與惡性腫瘤患者預后具有一定相關(guān)性［8-9］。外周血NLR是可綜合反映機體免疫狀態(tài)的重要標志物，獲取簡易，且與胃癌、乳腺癌、直腸癌等多種惡性腫瘤患者預后存在一定相關(guān)性［10-12］，但目前關(guān)于外周血NLR與初診晚期NSCLS患者預后關(guān)系的報道較少。

中性粒細胞可促進腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平升高，進而加快腫瘤惡化及遠處轉(zhuǎn)移進程［13］。淋巴細胞可介導適應性免疫應答而抑制惡性細胞增殖，進而減緩腫瘤進展［14］。因此，中性粒細胞、淋巴細胞異常變化均可加快腫瘤惡化及遠處轉(zhuǎn)移進程。本研究結(jié)果顯示，TNM分期、組織分化程度、外周血NLR是初診晚期NSCLC患者預后的獨立影響因素，表明外周血NLR可作為評估初診晚期NSCLC患者預后的參考指標。本研究結(jié)果還顯示，高NLR組患者TNM分期為Ⅳ期、組織低分化者所占比例及器官轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于低NLR組，與方申存等［15］研究結(jié)果一致，提示外周血NLR升高（≥2.73）的初診晚期NSCLC患者腫瘤惡化程度較高、器官轉(zhuǎn)移風險較大。本研究通過繪制Kaplan-Meier生存曲線顯示，高NLR組患者3年累積生存率低于低NLR組，與魏海波等［16］研究結(jié)果一致，表明外周血NLR升高（≥2.73）的初診晚期NSCLC患者生存期較短、預后較差。

圖2 低NLR組與高NLR組患者Kaplan-Meier生存曲線比較Figure 2 Comparison of Kaplan-Meier survivorship curve between low-NLR group and high-NLR group

綜上所述，外周血NLR是初診晚期NSCLC患者預后的獨立影響因素，外周血NLR升高（≥2.73）的初診晚期NSCLC患者的生存期較短；但本研究是單中心、小樣本研究，數(shù)據(jù)存在選擇性偏倚，因此后續(xù)仍需多中心聯(lián)合、擴大樣本量的研究進一步驗證結(jié)論。

作者貢獻：施萍進行文章的構(gòu)思與設計，進行結(jié)果分析與解釋，并負責撰寫論文；施萍、杜永亮進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，對文章整體負責、監(jiān)督管理；杜永亮進行論文的修訂，并負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。