炎性標(biāo)志物與ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后心肌梗死面積的相關(guān)性及預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建研究

任浩進(jìn)，王麗岳，黃莉芳

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）指因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定斑塊破裂、血栓形成等導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈持續(xù)或完全阻塞而引起的心肌缺血、缺氧甚至壞死。STEMI具有高發(fā)病率、高病死率等特點(diǎn)，患者主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高［1-3］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是目前STEMI患者發(fā)病12 h內(nèi)最有效的治療手段，可有效縮小心肌梗死面積（IS）、改善左心室功能、提高患者存活率。研究表明，STEMI患者PCI后冠狀動(dòng)脈血流雖可恢復(fù)正常，但心肌缺血-再灌注損傷情況尚存在爭(zhēng)議［1］。IS可反映心肌梗死患者心肌缺血-再灌注損傷程度，研究表明，STEMI患者PCI后IS大小對(duì)其預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［2］。放射性核素心肌灌注成像、磁共振成像均可檢測(cè)STEMI患者PCI后IS，而心臟磁共振（CMR）檢查是目前臨床檢測(cè)STEMI患者PCI后IS的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

研究表明，STEMI患者入院時(shí)炎性因子水平明顯升高［3］；中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）是預(yù)測(cè)STEMI患者PCI后預(yù)后簡(jiǎn)便、有效的炎性標(biāo)志物［4］；淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）與STEMI患者PCI后MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［5］，但目前炎性標(biāo)志物與STEMI患者PCI后IS的關(guān)系尚不完全明確。本研究旨在探討炎性標(biāo)志物與STEMI患者PCI后IS的相關(guān)性并嘗試構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取武漢市普仁醫(yī)院2016年1月—2019年4月收治的STEMI患者104例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和中華心血管病雜志編輯委員會(huì)制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［6］中的STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)［7-9］：（1）發(fā)病24 h內(nèi)行PCI；（2）估算腎小球?yàn)V過率＞30 ml·min-1·1.73（m2）-1；（3）Killip分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有心肌梗死病史或PCI、溶栓治療、化療史者；（2）合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、炎性疾病、急慢性感染者；（3）合并慢性阻塞性肺疾病、肝病或腦血管疾病者；（4）合并左主干或冠狀動(dòng)脈病變者；（5）因有心臟起搏器、動(dòng)脈瘤、幽閉恐懼癥、對(duì)造影劑過敏等無法進(jìn)行CMR檢查者；（6）血常規(guī)、生化檢查等資料不完整者。根據(jù)PCI后3 d IS將所有患者分為IS≤19%組44例和IS＞19%組60例。本研究經(jīng)武漢市普仁醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 IS檢測(cè)及定義 采用InteraAchieva 1.5 T磁共振掃描儀（飛利浦）進(jìn)行檢查并計(jì)算STEMI患者IS（左心室心肌質(zhì)量百分比），具體操作方法參考TILLER等［10］的操作過程，并將IS＞19%定義為大面積心肌梗死［11-13］。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者臨床特征，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、心率、血壓〔包括收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）〕、Killip分級(jí)、合并癥（包括高血壓、高脂血癥、糖尿?。T段抬高幅度、心肌缺血時(shí)間及生化指標(biāo)〔包括高敏心肌肌鈣蛋白T（Hs-cTnT）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、肌酸激酶（CK）、纖維蛋白原（FIB）〕、炎性標(biāo)志物（包括NLR、PLR、LMR）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；炎性標(biāo)志物與STEMI患者PCI后IS的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，并采用GraphPad Prism 7.00繪制散點(diǎn)圖；STEMI患者PCI后IS的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；構(gòu)建STEMI患者PCI后IS預(yù)測(cè)模型并繪制ROC曲線以評(píng)價(jià)其對(duì)STEMI患者PCI后IS的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 IS＞19%組患者年齡、ST段抬高幅度大于IS≤19%組，心率，Killip Ⅱ級(jí)者所占比例，HscTnT、NT-proBNP、CK水平及NLR、PLR、LMR高于IS≤19%組，心肌缺血時(shí)間長(zhǎng)于IS≤19%組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者男性比例、BMI、SBP、DBP、高血壓發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率及FIB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

表1 兩組患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical features between the two groups

2.2 炎性標(biāo)志物與STEMI患者PCI后IS的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，NLR、PLR、LMR均與STEMI患者PCI后IS呈正相關(guān)（r值分別為0.292、0.272、0.212，P＜0.05，見圖 1）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，IS作為因變量（變量賦值見表2）行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ST段抬高幅度、Hs-cTnT、NT-proBNP、NLR、PLR是STEMI患者PCI后IS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.4 STEMI患者PCI后IS預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建 根據(jù)STEMI患者PCI后IS的獨(dú)立影響因素構(gòu)建四種預(yù)測(cè)模型，其中模型1為ST段抬高幅度+Hs-cTnT+NT-proBNP，模型2為ST段抬高幅度+Hs-cTnT+NT-proBNP+NLR，模型3為ST段抬高幅度+Hs-cTnT+NT-proBNP+PLR，模型4為ST段抬高幅度+Hs-cTnT+NT-proBNP+NLR+PLR。ROC曲線顯示，模型1、模型2、模型3、模型4預(yù)測(cè)STEMI患者PCI后IS的曲線下面積（AUC）分別為0.707〔95%CI（0.653，0.757）〕、0.720〔95%CI（0.667，0.769）〕、0.744〔95%CI（0.692，0.791）〕、0.884〔95%CI（0.843，0.917）〕，Youden指數(shù)分別為0.441、0.358、0.421、0.678，見圖2、表4。

圖1 NLR、PLR、LMR與STEMI患者PCI后IS相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter diagrams for correlations of NLR，PLR，LMR with IS in postoperative STEMI patients treated by PCI

表2 變量賦值Table 2 Variable assignment

圖2 四種預(yù)測(cè)模型對(duì)STEMI患者PCI后IS預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線Figure 2 ROC curve for the four prediction models in predicting IS in postoperative STEMI patients treated by PCI

3 討論

PCI是目前臨床治療STEMI的最佳策略，其可有效降低患者再出血、再梗死、卒中發(fā)生率及病死率，而早期識(shí)別影響因素并給予有針對(duì)性的治療措施對(duì)改善STEMI患者預(yù)后至關(guān)重要。目前，探索STEMI患者PCI后預(yù)后的影響因素是臨床研究的重點(diǎn)之一。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與全身和/或局部炎性因子水平升高有關(guān)，且炎性因子是冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定、破裂及急性心肌梗死（AMI）的誘發(fā)因素［14］。另外，炎性反應(yīng)對(duì)STEMI的發(fā)生及其嚴(yán)重程度有一定影響。相關(guān)研究表明，STEMI患者出現(xiàn)心肌缺血時(shí)，其免疫系統(tǒng)被激活，進(jìn)而致使局部組織或機(jī)體釋放大量的炎性因子［15］，引發(fā)炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)可進(jìn)一步參與心肌組織的修復(fù)和重構(gòu)。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞是總白細(xì)胞的重要組成部分，其介導(dǎo)的炎性因子在STEMI的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。研究表明，早期心肌梗死（發(fā)病1～3 d）患者中性粒細(xì)胞數(shù)目逐漸增多并不斷浸潤(rùn)梗死區(qū)域，經(jīng)治療后梗死灶可逐漸愈合并被纖維化組織取代［16］；中性粒細(xì)胞通過激活白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及蛋白水解酶（包括過氧化物酶、彈性蛋白酶、膠原酶）等而加重機(jī)體炎性反應(yīng)程度、破壞正常的組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致IS擴(kuò)大［17］。淋巴細(xì)胞在慢性炎癥及心肌梗死患者愈合中亦發(fā)揮著重要作用，心肌中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞在心肌缺血-再灌注過程中可通過升高白介素10（IL-10）水平而調(diào)節(jié)單核細(xì)胞表型、誘導(dǎo)金屬蛋白酶抑制因子-1的表達(dá)，進(jìn)而促使心肌愈合，但STEMI患者血液中淋巴細(xì)胞被捕獲且隔離在心肌微血管內(nèi)，可促進(jìn)炎性遞質(zhì)釋放，進(jìn)而導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤(rùn)、加重心肌損傷程度［18］。另外，STEMI患者因應(yīng)激反應(yīng)而出現(xiàn)下丘腦-垂體-靶腺軸和藍(lán)斑-去甲腎上腺素能系統(tǒng)功能亢進(jìn)，進(jìn)而分泌大量皮質(zhì)醇激素，導(dǎo)致血液中淋巴細(xì)胞數(shù)目減少。本研究結(jié)果顯示，IS＞19%組患者NLR高于IS≤19%組，且NLR與STEMI患者PCI后IS呈正相關(guān)性，表明NLR升高的STEMI患者PCI后IS較大，與ALTINTAS等［19］研究結(jié)果一致。

表3 STEMI患者PCI后IS影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of IS in postoperative STEMI patients treated by PCI

表4 四種預(yù)測(cè)模型對(duì)STEMI患者PCI后IS的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 4 Predictive value of the four prediction models on IS in postoperative STEMI patients treated by PCI

在心肌細(xì)胞缺血時(shí)，血小板活化及聚集可影響心肌缺血-再灌注的心肌細(xì)胞壞死、微血管及心功能。血小板活化過程中釋放的膜顆粒稱為血小板衍生微粒（PMP），具有活化凝血因子Ⅴa、Ⅹa及組織因子的潛在促凝作用。研究表明，STEMI患者的PMP增多［20］；血小板GPⅡb/Ⅲa受體與心肌缺血-再灌注犬模型IS及心肌血流間有關(guān)［18，21］。另外，中性粒細(xì)胞也能與血小板聚集而破壞心肌組織的微血管，進(jìn)而促使IS擴(kuò)大。有研究表明，急性腦梗死患者PLR升高，且PLR與腦梗死面積有關(guān)［22］。本研究結(jié)果顯示，IS＞19%組患者PLR、LMR高于IS≤19%組，且PLR、LMR與STEMI患者PCI后IS呈正相關(guān)性，表明PLR、LMR升高的STEMI患者PCI后IS較大；本研究結(jié)果還顯示，NLR、PLR是STEMI患者PCI后IS的獨(dú)立影響因素。

STEMI患者可因心肌細(xì)胞受到神經(jīng)遞質(zhì)刺激、心肌張力改變等而釋放大量NT-proBNP，因此NT-proBNP是心肌細(xì)胞對(duì)血流動(dòng)力學(xué)改變的應(yīng)激標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，IS＞19%組患者Hs-cTnT、NT-proBNP水平高于IS≤19%組，且其是STEMI患者PCI后IS的獨(dú)立影響因素，與相關(guān)研究結(jié)果一致［23］。本研究結(jié)果還顯示，ST段抬高幅度是STEMI患者PCI后IS的獨(dú)立影響因素，與吳多益等［24］研究結(jié)果一致。另外，模型4預(yù)測(cè)STEMI患者PCI后IS的AUC、Youden指數(shù)最大，表明ST段抬高幅度、Hs-cTnT、NT-proBNP、NLR、PLR聯(lián)合檢測(cè)對(duì)STEMI患者PCI后IS具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此，該模型可作為STEMI患者PCI后IS的可靠評(píng)估方法。

綜上所述，NLR、PLR、LMR均與STEMI患者PCI后IS呈正相關(guān)，ST段抬高幅度、Hs-cTnT、NT-proBNP、NLR、PLR是STEMI患者PCI后IS的獨(dú)立影響因素，且NLR、PLR參與構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型對(duì)STEMI患者PCI后IS具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值；但本研究尚存在一定局限性：首先，本研究對(duì)象Killip分級(jí)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，而該結(jié)論是否適用其他Killip分級(jí)患者尚不明確；其次，本研究并未對(duì)STEMI患者PCI后炎性標(biāo)志物進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)，且未探討NLR、PLR變化趨勢(shì)與STEMI患者預(yù)后的關(guān)系；再次，本研究未對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期觀察及隨訪研究以進(jìn)一步證實(shí)炎性標(biāo)志物的潛在價(jià)值；最后，本研究為單中心小樣本量研究，存在一定選擇性偏倚。因此，本研究結(jié)果結(jié)論還需大樣本量、多中心聯(lián)合、長(zhǎng)期隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：任浩進(jìn)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；任浩進(jìn)、王麗岳進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析及對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析與解釋；任浩進(jìn)、黃莉芳撰寫論文；王麗岳、黃莉芳對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。