匹伐他汀與阿托伐他汀對冠狀動脈疾病、血脂異常、糖耐量異?；颊哐笜?biāo)、血糖指標(biāo)影響的Meta分析

李潔，李俊，楊玉亞，朱春香，楊蕓，范偉偉，張海燕

他汀類藥物是心血管疾病初級預(yù)防和二級預(yù)防的基石，其可有效降低患者膽固醇［1］，然而，他汀類藥物是否增加糖代謝異常和糖尿病發(fā)生風(fēng)險仍然存在爭議［2-4］，尤其是新發(fā)糖尿病（NOD）的發(fā)生風(fēng)險。2015年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了有關(guān)他汀類藥物安全性的變化［5］，并增加了對糖化血紅蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FBG）水平的警告［6］。阿托伐他汀是全球使用最為廣泛的他汀類降脂藥物之一［7］，匹伐他汀是第3代他汀類藥物，具有高效性、安全性、良好耐受性等特點，是目前國際臨床中降血脂效果較好的他汀類藥物之一［8］。吳青青等［9］系統(tǒng)評價了匹伐他汀和阿托伐他汀對血糖的影響，但納入的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled tria，RCT）僅6篇，且其Meta分析存在以下問題：（1）納入的文獻(xiàn)存在前瞻性研究與回顧性研究［10］；（2）以HbA1c作為結(jié)局指標(biāo)時，森林圖中的數(shù)據(jù)既有用藥前后的變化量，又有用藥后的最終值，并未統(tǒng)一；（3）僅有的1篇中文RCT是通過奇偶數(shù)產(chǎn)生隨機(jī)序列，而文獻(xiàn)質(zhì)量評價中的隨機(jī)分組方法并不是文中所列的“充分”?；谏鲜鰡栴}，匹伐他汀和阿托伐他汀對血糖的影響結(jié)果是否正確有待進(jìn)一步驗證。本研究采用Meta分析方法評價匹伐他汀與阿托伐汀對冠狀動脈疾病、血脂異常、糖耐量異常患者血脂指標(biāo)、血糖指標(biāo)的影響，旨在為臨床治療此類患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索EMBase、PubMed、The Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)和維普網(wǎng)，檢索時間為建庫至2018年12月，不限語種。英文檢索主題詞和自由詞包括“Pitavastatin”“Atorvastatin”“Hyperlipemia”“Lipids”“Blood Glucose”；中文檢索詞包括“匹伐他汀”“阿托伐他汀”“血脂”“血糖”“隨機(jī)”等。

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT。（2）研究對象：需要服用他汀類藥物治療的冠狀動脈疾病、血脂異常、糖耐量異常患者，年齡、性別不限。（3）干預(yù)措施：匹伐他汀治療為PTV組，阿托伐他汀治療為ATV組，隨訪時間＞6周。（4）結(jié)局指標(biāo)：血脂指標(biāo)〔包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）〕、血糖指標(biāo)（包括FBG、HbA1c）。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）描述性文獻(xiàn)；（2）無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價

1.2.1 數(shù)據(jù)提取 由兩位研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)和提取信息，并交叉核對，意見不同時討論解決。根據(jù)研究目的自制資料提取表，包括第一作者、發(fā)表時間、例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、隨訪時間、主要結(jié)局指標(biāo)。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入的文獻(xiàn)采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，主要評價指標(biāo)包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生，分配隱藏，對受試者、研究者與結(jié)局評價者施盲，結(jié)局資料的完整性，選擇性結(jié)局報告，其他偏倚來源；針對納入文獻(xiàn)，從上述6個方面做出“是”（低偏倚風(fēng)險）、“否”（高偏倚風(fēng)險）和“不清楚”（偏倚風(fēng)險不清楚）的評價。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計量資料以MD表示，區(qū)間估計采用95%CI，采用I2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，P＞0.1且I2＜50%時提示各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P≤0.1且I2≥50%提示各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；繪制倒漏斗圖分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢獲得文獻(xiàn)206篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入14篇［11-24］，均為RCT，其中英文文獻(xiàn)5篇［11-15］，中文文獻(xiàn)9篇［16-24］，共1 067例患者，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)特征見表1。

2.2 偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 2篇文獻(xiàn)［18，20］采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，1篇文獻(xiàn)［24］通過奇偶數(shù)產(chǎn)生隨機(jī)序列，其余研究僅描述為“隨機(jī)分組”，未說明具體分組方法；3篇文獻(xiàn)［11，13，23］對研究者、受試者使用雙盲，1篇文獻(xiàn)［24］對研究者、受試者實施非盲，2篇文獻(xiàn)［11，23］對結(jié)局評價者施盲；所有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整，不存在選擇性報告研究結(jié)果；3篇文獻(xiàn)［11，13，23］提及分配隱藏，10篇文獻(xiàn)［13-22］均無法判斷是否有其他偏倚。納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 TC 10篇［13-18，21-24］文獻(xiàn)報道了 TC，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=99%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，PTV組患者治療后TC高于ATV組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=1.18，95%CI（0.37，1.99），P=0.004，見圖3〕。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

圖3 PTV組與ATV組患者治療后TC比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of TC between PTV group and ATV group after treatment

2.3.2 TG 10篇文獻(xiàn)［13-18，21-24］報道了TG，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.75），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者治療后TG比較，差異無統(tǒng)計意義〔MD=0.04，95%CI（-0.03，0.11），P=0.24，見圖 4〕。

圖4 PTV組與ATV組患者治療后TG比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of TG between PTV group and ATV group after treatment

2.3.3 LDL-C 10篇文獻(xiàn)［13-18，21-24］報道了 LDL-C，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.70），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者治療后LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-0.00，95%CI（-0.08，0.07），P=0.91，見圖5〕。

2.3.4 HDL-C 10 篇文獻(xiàn)［13-16，18-19，21-24］報道了 HDL-C，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=81%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，PTV組患者治療后HDL-C高于ATV組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=0.12，95%CI（0.03，0.22），P=0.010，見圖6〕。

2.3.5 FBG 12篇文獻(xiàn)［13-24］報道了FBG，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=97%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，PTV組患者治療后FBG低于ATV組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-0.71，95%CI（-1.06，-0.36），P＜0.000 1，見圖 7〕。

2.3.6 HbA1c11 篇文獻(xiàn)［11-18，20-21，23］報道了 HbA1c，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=87%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，PTV組患者治療后HbA1c低于ATV組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-0.34，95%CI（-0.53，-0.15），P=0.000 5，見圖8〕。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果Figure 2 Bias risk assessment results of the involved literatures

圖5 PTV組與ATV組患者治療后LDL-C比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of LDL-C between PTV group and ATV group after treatment

圖6 PTV組與ATV組患者治療后HDL-C比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of HDL-C between PTV group and ATV group after treatment

圖8 PTV組與ATV組患者治療后HbA1c比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of HbA1c between PTV group and ATV group after treatment

2.4 亞組分析和敏感性分析 TC、HDL-C、FBG、HbA1c經(jīng)Meta分析后存在異質(zhì)性，按照地區(qū)、隨訪時間、藥物進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，TC、HDL-C的異質(zhì)性可能源于地區(qū)和藥物的不同；FBG、HbA1c的異質(zhì)性可能源于藥物和隨訪時間的不同。

剔除單一研究的敏感性分析結(jié)果顯示，結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果未變化，結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚 繪制報道HbA1c文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，分布于直線兩側(cè)的散點不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖9；繪制報道TG文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，分布于直線兩側(cè)的散點對稱，提示無發(fā)表偏倚，見圖10。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，PTV組與ATV組患者治療后TG、LDL-L比較無統(tǒng)計學(xué)差異；PTV組患者治療后TC、HDL-C高于ATV組，提示匹伐他汀可升高冠狀動脈疾病、血脂異常、糖耐量異?；颊逪DL-L，阿托伐他汀可有效降低患者TC，與胡秀慧等［25］研究匹伐他汀治療高脂血癥患者的臨床效果的Meta分析結(jié)果不完全一致，分析其不同原因可能為對照組所使用的的藥物范圍較廣，并不只是阿托伐他汀治療。

本研究結(jié)果顯示，PTV組患者治療后FBG、HbA1c低于ATV組，提示與阿托伐他汀比較，匹伐他汀可有效降低冠狀動脈疾病、血脂異常、糖尿量異常患者FBG和HbA1c，與吳青青等［9］研究結(jié)果相一致。本研究按照地區(qū)、隨訪時間、藥物進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，TC、HDL-C的異質(zhì)性可能源于地區(qū)和藥物的不同；FBG、HbA1c的異質(zhì)性可能源于藥物和隨訪時間的不同，提示匹伐他汀可能是糖耐量異?；颊呓抵?、降糖治療的優(yōu)選藥物，而糖耐量異?；颊唛L期使用大劑量他汀類藥物治療期間需定期進(jìn)行血糖監(jiān)測和強化血糖控制。

圖9 報道HbA1c文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported HbA1c

圖10 報道TG文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 10 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported TG

綜上所述，現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)表明，匹伐他汀與阿托伐汀對冠狀動脈疾病、血脂異常、糖耐量異?；颊逿G、LDL-C的影響相似，而與阿托伐他汀相比，匹伐他汀能更有效地降低患者FBG、HbA1c，升高患者HDL-C，但降低患者TC的效果不如阿托伐他??；但本研究尚存在以下局限性：（1）部分研究未采取正確的隨機(jī)和隱藏分配方法，可能產(chǎn)生選擇性偏倚；（2）絕大部分試驗納入患者總?cè)藬?shù)＜100例，人數(shù)最少的一項研究僅納入28例［13-14］，且隨訪時間較短；（3）納入研究均為公開發(fā)表文獻(xiàn)，未檢索未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；（4）部分研究隨機(jī)化與分配隱藏的具體方法不詳，可能存在隨訪偏倚；（5）各研究在試驗對象的納入標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施方面存在一定差異，盡管已進(jìn)行亞組分析，但結(jié)論仍需要更高質(zhì)量、更大樣本量和更長隨訪時間的RCT提供更可靠的證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：李潔進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文；李俊進(jìn)行研究的實施與可行性分析，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；楊蕓進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；范偉偉進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；朱春香進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；楊玉亞進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；張海燕對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。