程序性死亡配體1與肺癌患者臨床病理特征及預(yù)后關(guān)系的Meta分析

陳麗娜，楊偉忠，孔雨曦

目前，肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率、病死率均較高的惡性腫瘤之一，其預(yù)后較差，5年生存率＜15%［1］。據(jù)我國癌癥中心發(fā)布的2015年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率位居全世界癌癥首位［2］。肺癌常起病隱匿，患者確診時(shí)多為中晚期，已失去根治性治療時(shí)機(jī)，該階段主要治療措施為化療或靶向治療，但很多患者因存在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、對(duì)放化療不敏感等而導(dǎo)致預(yù)后較差，病死率高達(dá)85%［3］。因此，尋找能有效改善肺癌患者預(yù)后、延長其生存時(shí)間的藥物非常重要。免疫逃逸是肺癌進(jìn)展的重要機(jī)制，其中T淋巴細(xì)胞在免疫逃逸過程中發(fā)揮著重要作用，而程序性死亡受體1（PD-1）與程序性死亡配體1（PD-L1）為負(fù)性調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的共刺激分子［4］。研究表明，PD-L1在腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)［5］，但其在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系尚未明確，相關(guān)研究結(jié)果結(jié)論不一致［6］。本研究采用Meta分析方法，旨在評(píng)價(jià)PD-L1與肺癌患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，以期為尋找治療肺癌的新藥提供一定思路、依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science，the Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)及維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間自數(shù)據(jù)庫建立至2019年6月。中文檢索詞：肺癌，肺腫瘤，程序性死亡配體1，PD-L1；英文檢索詞：lung cancer，lung tumor，NSCLC，PD-L1。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：公開發(fā)表的對(duì)照研究，語種僅限中英文；（2）研究目的：PD-L1與肺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系；（3）結(jié)局指標(biāo)：肺癌組織/細(xì)胞與正常組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率、不同病理類型患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率、不同TNM分期患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率、PD-L1陽性與陰性患者生存率。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)文獻(xiàn)；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議摘要及綜述；（3）無法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)，如遇分歧則討論決定；數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、國家、例數(shù)、年齡、ICH評(píng)估方法、PD-L1陽性率、有無正常肺組織對(duì)照、隨訪時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 由兩名研究員采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，該量表主要包括對(duì)象選擇、可比性、結(jié)局和暴露3個(gè)方面，滿分9分，以NOS評(píng)分≥6分定義為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI進(jìn)行描述，生存率以HR及其95%CI進(jìn)行描述。各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析采用I2檢驗(yàn)，以P＞0.1且I2＜50%為各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；以P≤0.1且I2≥50%為各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；采用Egger's檢驗(yàn)分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索文獻(xiàn)1 378篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入9篇文獻(xiàn)［6-14］進(jìn)行合并分析，共包括1 863例患者，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 9篇文獻(xiàn)均為回顧性研究，其中 6篇［7-12］來自中國、2篇［6，13］來自日本、1篇［14］來自韓國；除文獻(xiàn)［6］之外的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)估結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 肺癌組織/細(xì)胞與正常組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率比較 5篇文獻(xiàn)［7-11］比較了肺癌組織/細(xì)胞與正常組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=55%，P=0.06），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率高于正常組織/細(xì)胞，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=13.91，95%CI（3.62，53.38），P=0.000 1，見圖2〕。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.3.2 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率比較 4篇文獻(xiàn)［7-10］比較了有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=22%，P=0.28），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.73，95%CI（1.59，4.66），P=0.000 3，見圖3〕。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 Basic features and quality assessment of the involved literatures

圖2 肺癌組織/細(xì)胞與正常組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 between lung cancer tissues/cells and normal tissues/cells

圖3 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 in lung cancer tissues/cells in patients with lymphatic metastasis or not

圖4 腺癌與鱗癌患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 in lung cancer tissues/cells between patients with adenocarcinoma and squamous carcinoma

圖5 不同TNM分期患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of positive rate of PD-L1 in lung cancer tissues/cells in patients with different TNM stages

2.3.3 腺癌與鱗癌患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率比較 6篇文獻(xiàn)［6，8，10-12］比較了腺癌與鱗癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率，各文獻(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=81%，P＜0.000 1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，鱗癌患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率高于腺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.70，95%CI（0.50，0.98），P=0.04，見圖 4〕。

2.3.4 不同TNM分期患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率比較 7篇文獻(xiàn)［7-12，14］比較了不同TNM分期患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=42%，P=0.11），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，TNM分期Ⅲ+Ⅳ期患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率高于TNM分期Ⅰ+Ⅱ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.24，95%CI（1.79，2.81），P＜0.000 01，見圖 5〕。

2.3.5 PD-L1陽性、陰性患者生存率比較 5篇文獻(xiàn)［6-7，12-14］比較了PD-L1陽性、陰性患者生存率，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=81%，P=0.000 3），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，PD-L1陽性、陰性患者生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=0.74，95%CI（0.39，1.42），P=0.37，見圖6〕。

2.4 發(fā)表偏倚 Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，報(bào)道PD-L1陽性、陰性患者生存率的文獻(xiàn)無發(fā)表偏移（t=1.679，P=0.097）。

3 討論

近年來隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，肺癌治療取得重大進(jìn)展，但其病死率仍然較高，主要原因?yàn)椴糠只颊邔?duì)化療不敏感，而靶向治療又僅對(duì)部分遺傳異?；颊呙舾?，因此尋找治療肺癌的新藥仍迫在眉睫［15］。PD-L1是PD-1的主要配體，可表達(dá)于細(xì)胞表面，并在多種癌細(xì)胞（如乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌等）中呈高表達(dá)。既往研究表明，PD-L1在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸過程中具有重要作用：PD-L1與PD-1結(jié)合具有免疫應(yīng)答負(fù)調(diào)控作用，可經(jīng)過一系列反應(yīng)抑制T淋巴細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌，誘導(dǎo)抗原特異性T淋巴細(xì)胞凋亡，使癌細(xì)胞在宿主免疫監(jiān)視中逃脫，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移［16］。目前，通過阻斷PD-1/PD-Ll途徑的抗體抑制劑已用于治療不同類型腫瘤患者，如抗PD-1抗體帕姆單抗治療晚期惡性黑色素瘤［17-18］。因此，PD-1/PD-Ll抑制劑可能成為治療肺癌的一種新的選擇［19］。

圖6 PD-L1陽性、陰性患者生存率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of survival rate between patients with positive and negative expression of PD-L1

本Meta分析共納入9篇文獻(xiàn)，包括1 863例患者，結(jié)果顯示，肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率高于正常組織/細(xì)胞，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，鱗癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率高于腺癌；TNM分期Ⅲ+Ⅳ期患者肺癌組織/細(xì)胞中PD-L1陽性率高于TNM分期Ⅰ+Ⅱ期患者；但PD-L1陽性、陰性患者生存率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示PD-L1與肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、TNM分期關(guān)系密切，與肺癌患者預(yù)后無明顯相關(guān)性。本次Meta分析仍存在以下不足：（1）9篇文獻(xiàn)均為回顧性研究，可能存在混雜因素；（2）本次Meta分析共納入1 863例患者，樣本量較??；（3）9篇文獻(xiàn)中5篇文獻(xiàn)［6，10-13］研究的是肺癌細(xì)胞中PD-L1表達(dá)情況，3篇文獻(xiàn)［7-9，14］研究的是肺癌組織中PD-L1表達(dá)情況；（4）9篇文獻(xiàn)中僅1篇文獻(xiàn)［13］的研究對(duì)象是小細(xì)胞肺癌，其他8篇文獻(xiàn)［6-12，14］的研究對(duì)象均為非小細(xì)胞肺癌；（5）9篇文獻(xiàn)研究肺癌患者無進(jìn)展生存率較少，故未分析PD-L1與肺癌患者無進(jìn)展生存率的關(guān)系。

綜上所述，PD-L1與肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、TNM分期關(guān)系密切，但其與肺癌患者預(yù)后無明顯相關(guān)性，而鑒于本Meta分析存在一定的局限性，結(jié)果結(jié)論仍需更多前瞻性、大樣本量高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：陳麗娜、孔雨曦進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)的收集、整理、分析；陳麗娜、楊偉忠、孔雨曦進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；陳麗娜撰寫論文，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；陳麗娜、楊偉忠負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。