普通型與重型/危重型新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征的對(duì)比研究

李雅琳，單南冰，孫偉，王保貴，李東風(fēng)

2019年12月，湖北省武漢市暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）迅速蔓延至全國(guó)乃至其他國(guó)家或地區(qū)。2020年1月20日，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）將COVID-19納入“乙類(lèi)傳染病”，并采取“甲類(lèi)傳染病”的預(yù)防、控制措施［1］。COVID-19傳染性較強(qiáng)，臨床表現(xiàn)多樣，包括無(wú)癥狀感染、輕度呼吸系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重呼吸衰竭。近期各地均持續(xù)實(shí)時(shí)報(bào)道COVID-19疫情［2-4］，但目前關(guān)于COVID-19的臨床研究尚不足，尤其是對(duì)武漢市以外COVID-19患者的臨床特征和治療現(xiàn)狀的報(bào)道較少。阜陽(yáng)市戶(hù)籍人口為1 061.5萬(wàn)，是安徽省主要?jiǎng)趧?dòng)力輸出城市，“春運(yùn)”返鄉(xiāng)人員較多。阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院是安徽省四家重癥及危重癥患者集中救治基地之一，筆者受阜陽(yáng)市衛(wèi)生健康委員會(huì)委派至阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院參與救治工作，承擔(dān)了重要的救治任務(wù)。本研究旨在比較普通型、重型/危重型COVID-19患者的臨床特征，以期為COVID-19的早期診斷及治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年2月5日—2020年2月27日阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院收治的COVID-19患者49例，其中普通型22例，重型/危重型27例。本研究經(jīng)阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：20200317007）。

1.2 臨床診斷 根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》［5］中的COVID-19診療方法進(jìn)行診斷：收集患者咽拭子、痰液或下呼吸道分泌物，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)2019新型冠狀病毒（SARS-Cov-2），經(jīng)阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)后再送至安徽省疾病預(yù)防控制中心復(fù)核。

1.3 COVID-19臨床分型 （1）普通型：具有發(fā)熱、呼吸道癥狀等，影像學(xué)檢查可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)。（2）重型：①氣促，呼吸頻率（RR）≥30次/min；②靜息狀態(tài)下血氧飽和度≤93%；③動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸入氧濃度（FiO2）≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），出現(xiàn)上述任何情況者即可診斷為重型。另外針對(duì)肺部病灶在24～48 h內(nèi)明顯進(jìn)展（＞50%）者按重型管理。危重型：①出現(xiàn)呼吸衰竭并需采用機(jī)械通氣治療；②出現(xiàn)休克；③合并其他臟器功能衰竭，需入住ICU監(jiān)護(hù)治療，出現(xiàn)上述任何情況者即可診斷為危重型。

1.4 觀察指標(biāo) 從阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院電子病例系統(tǒng)中收集所有患者的一般資料、流行病學(xué)特征、首發(fā)癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、胸部CT檢查結(jié)果、治療方法及預(yù)后，其中一般資料包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等；流行病學(xué)包括潛伏期、武漢地區(qū)明確接觸史、COVID確診病例接觸史、發(fā)病形式等；首發(fā)癥狀包括咳嗽、咳痰、疲勞乏力、腹瀉、胸悶氣促等；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、白蛋白、血肌酐、尿素氮（BUN）、降鈣素原（PCT）、白介素6（IL-6）等；治療方法分為藥物治療（包括抗病毒藥物、干擾素、中成藥、抗生素、糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白）和非藥物治療（包括吸空氣、鼻導(dǎo)管吸氧、氧療/輔助通氣、血漿置換）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 49例COVID-10患者中男28例（占57.1%），女21例（占42.9%）；年齡14～82歲，中位年齡為45（32，60）歲；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?1例（占22.4%），高血壓9例（占18.4%），心血管疾病5例（占10.2%），乙型肝炎3例（占6.1%），慢性阻塞性肺疾病2例（占4.0%），乳腺癌1例（占2.0%）。COVID-19重型/危重型患者男性比例、糖尿病發(fā)生率高于普通型患者，年齡大于普通型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同臨床分型COVID-19患者高血壓、心血管疾病、乙型肝炎及其他基礎(chǔ)疾病發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 流行病學(xué)特征 49例COVID-10患者潛伏期為2～11 d，中位潛伏期為6（2）d；有武漢地區(qū)明確接觸史者25例（占51.0%），有COVID-19確診病例接觸史者34例（占69.4%）；發(fā)病形式：輸入性28例（占57.1%），家庭聚集性17例（占34.7%）。首發(fā)癥狀：發(fā)熱（體溫≥37.3 ℃）47例（占95.9%），咳嗽37例（占75.5%），咳痰19例（占38.8%），疲勞乏力32例（占65.3%），胸悶氣促31例（占63.2%），腹瀉4例（占8.2%），同時(shí)有發(fā)熱、咳嗽、胸悶氣促18例（占36.7%）。COVID-19重型/危重型患者首發(fā)癥狀為疲勞乏力、胸悶氣促者所占比例高于普通型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同臨床分型COVID-19患者潛伏期，有無(wú)武漢地區(qū)明確接觸史、COVID確診病例接觸史，發(fā)病形式，首發(fā)癥狀為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、腹瀉者所占比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 49例COVID-10患者中白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（＜4×109/L）15例（占30.6%），中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)升高（＞75%）27例（占55.1%），淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（＜1.0×109/L）30例（占61.2%），血小板計(jì)數(shù)減少（＜100×109/L）5例（占10.2%），中位PT為11.9（2.0）s，中位APTT為28.5（4.7）s，中位D-二聚體水平為0.66（0.99）mg/L，中位FIB水平為3.44（1.69）g/L，AST水平降低（＜35 U/L）38例（占77.5），ALT水平降低（＜40 U/L）36例（占73.5%），LDH水平降低（＜214 U/L）6例（占12.2%），中位白蛋白水平為35.9（10.8）g/L，血肌酐降低（＜84 μmol/L）41例（占83.7%），中位BUN水平為4.7（1.6） mmol/L，中位PCT水平為0.02（0.02）μg/L，中位IL-6水平為47.9（67.3）ng/L。COVID-19重型/危重型患者中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及D二聚體、LDH、PCT、IL-6水平高于普通型患者，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白水平低于普通型患者，PT短于普通型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同臨床分型COVID-19患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、APTT、FIB、AST、ALT、血肌酐、BUN比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 胸部CT檢查結(jié)果 49例COVID-10患者經(jīng)胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)單肺感染15例（占30.6%），雙肺感染34例（占69.4%）。COVID-19重型/危重型患者中雙肺感染27例（占100%）、單肺感染0例；COVID-19普通型患者中雙肺感染7例（占31.8%）、單肺感染15例（占68.2%）。COVID-19重型/危重型患者雙肺感染發(fā)生率高于普通型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.531，P＜0.05）。COVID-19普通型患者胸部CT檢查結(jié)果多表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)磨玻璃影，肺外帶明顯，見(jiàn)圖1A、B；COVID-19重型/危重型患者胸部CT檢查結(jié)果示病灶增多，范圍擴(kuò)大，可累及多個(gè)肺葉，多伴條索影，部分病灶實(shí)變，可見(jiàn)支氣管充氣征，見(jiàn)圖1C、D。

表1 不同臨床分型COVID-19患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in COVID-19 patients with different clinical classification

表2 不同臨床分型COVID-19患者流行病學(xué)特征比較Table 2 Comparison of epidemiological features in COVID-19 patients with different clinical classification

2.5 治療方法及預(yù)后 藥物治療：49例COVID-10患者中采用一種抗病毒藥物治療者30例（占61.2%），采用兩種抗病毒藥物治療者19例（占38.8%），采用干擾素霧化吸入治療者37例（占75.5%），采用中成藥治療者42例（占85.7%），采用抗生素治療者32例（占65.3%），采用糖皮質(zhì)激素治療者29例（占59.2%），采用丙種球蛋白治療者24例（占49.0%）；非藥物治療：49例COVID-10患者中吸空氣者6例（占12.2%），鼻導(dǎo)管吸氧者17例（占34.7%），采用氧療/輔助通氣者26例（占53.1%），行血漿置換者2例（占4.1%）。COVID-19重型/危重型患者抗生素、糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白使用率及高流量氧療/輔助通氣治療率高于普通型患者，吸空氣、鼻導(dǎo)管吸氧治療率低于普通型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同臨床分型COVID-19患者干擾素霧化治療率、血漿置換治療率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表4）。截至3月5日，所有患者治愈出院。

圖1 COVID-19患者胸部CT檢查結(jié)果Figure 1 Chest CT examination results of COVID-19 patients

表3 不同臨床分型COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較〔M（QR）〕Table 3 Comparison of laboratory examination results in COVID-19 patients with different clinical classification

表4 不同臨床分型COVID-19患者治療方法比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of therapeutic methods in COVID-19 patients with different clinical classification

3 討論

SARS-CoV-2是一種正向單鏈RNA病毒，有包膜，有多個(gè)亞型，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）具有相似之處［6-7］。本研究結(jié)果顯示，重型/危重型患者男性比例高于普通型患者，年齡大于普通型患者，且糖尿病發(fā)生率高于普通型患者，提示合并糖尿病的高齡男性COVID-19患者更易進(jìn)展為重型和/或危重型，與GUO等［8］研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，多數(shù)患者以發(fā)熱、咳嗽為首發(fā)癥狀，多為刺激性干咳，重型/危重型患者首發(fā)癥狀為疲勞乏力、胸悶氣促者所占比例高于普通型患者，較少患者出現(xiàn)鼻塞、流涕等上呼吸道卡他癥狀，這與此前的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）癥狀有所不同［7］；另外，3例患者以腹瀉為首發(fā)癥狀，提示發(fā)熱門(mén)診醫(yī)師對(duì)就診患者的非呼吸道癥狀也需提高重視。

本研究結(jié)果顯示，多數(shù)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平正常或下降，PCT水平多在參考范圍，而與COVID-19普通型患者相比，重癥型患者中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)升高更為明顯，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降更為明顯，提示COVID-19可能與SARS、MERS相似，均可通過(guò)呼吸道黏膜傳播而誘發(fā)體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴，引起細(xì)胞免疫功能損傷，其機(jī)制可能為SARS-CoV-2可迅速激活炎性T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，通過(guò)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6通路形成炎癥風(fēng)暴，進(jìn)而導(dǎo)致肺部免疫功能損傷，本研究結(jié)果中COVID-19重型/危重型患者IL-6水平高于普通型患者則進(jìn)一步驗(yàn)證了這一假說(shuō)［9-10］。

SARS-CoV-2可激活機(jī)體凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致D-二聚體水平升高。本研究結(jié)果顯示，COVID-19重型/危重型患者D-二聚體水平高于普通型患者，分析其原因可能與持續(xù)炎性反應(yīng)有關(guān)，需注意預(yù)防深靜脈血栓形成；此外，COVID-19重型/危重型患者LDH水平高于普通型患者，白蛋白水平低于普通型患者，究其原因可能為低氧血癥隨著COVID-19病情進(jìn)展而逐漸加重，進(jìn)而引發(fā)心肌損傷，且持續(xù)炎癥、發(fā)熱可導(dǎo)致機(jī)體代謝增加，進(jìn)而致使白蛋白水平降低。本研究結(jié)果還顯示，COVID-19普通型患者早期肺部影像學(xué)檢查多表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)磨玻璃影，伴小葉間隔增厚，進(jìn)展期病灶范圍擴(kuò)大，可累及多個(gè)肺葉，伴有實(shí)變影，可見(jiàn)支氣管充氣征，胸腔積液和淋巴結(jié)腫大較少見(jiàn)，重型/危重型患者病灶均累及雙肺，提示在診療過(guò)程中應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)COVID-19患者肺部病變進(jìn)展，以便及早發(fā)現(xiàn)病情變化。值得一提的是，本研究?jī)H1例患者出現(xiàn)血肌酐水平升高，而該患者存在糖尿病腎病，與XU等［11］研究結(jié)果一致，提示無(wú)論是臨床表現(xiàn)還是實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的異常程度，武漢市以外的COVID-19確診病例相對(duì)較輕，本研究患者均無(wú)與華南海鮮市場(chǎng)直接接觸史，均為二代病例，而這是否提示二代病毒傳播后毒力減弱尚有待進(jìn)一步研究。

在COVID-19的臨床治療中，抗病毒治療尤其重要，但目前尚無(wú)確認(rèn)有效的抗病毒藥物［12］。本研究患者均接受了抗病毒治療，抗病毒藥物包括洛匹那韋/利托那韋或阿比多爾，部分COVID-19重癥患者采用磷酸氯喹抗病毒治療，并輔以干擾素霧化吸入和中成藥治療。目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療COVID-19的爭(zhēng)議較大，其是否可降低患者病死率、改善預(yù)后至今仍無(wú)定論［13］，本研究結(jié)果顯示，多數(shù)COVID-19重型/危重型患者使用糖皮質(zhì)激素并接受丙種球蛋白治療，以通過(guò)改善患者的被動(dòng)免疫功能來(lái)降低病毒對(duì)機(jī)體的損傷；另外，多數(shù)COVID-19重型/危重型患者接受了經(jīng)鼻高流量氧療或無(wú)創(chuàng)通氣治療，僅4例接受有創(chuàng)機(jī)械通氣治療，目前不同呼吸支持方式介入的時(shí)機(jī)及其如何合理運(yùn)用還有待于進(jìn)一步研究。有研究表明，人工肝血液凈化系統(tǒng)能夠清除機(jī)體炎性因子，阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而減輕炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成的損傷［14］。本研究中2例COVID-19危重患者接受血漿置換治療，并取得了較好的治療效果；截至3月5日，本研究49例患者均治愈出院。

綜上所述，與普通型COVID-19患者相比，重型/危重型COVID-19患者首發(fā)癥狀多表現(xiàn)為疲勞乏力、胸悶氣促，多合并糖尿病并表現(xiàn)為雙肺感染，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及D-二聚體、LDH、PCT、IL-6水平升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白水平下降；不同臨床分型COVID-19患者治療方法存在一定差異，但經(jīng)對(duì)癥治療后預(yù)后均較好。本研究樣本量較小且COVID-19患者具有一定特殊性，存在一定選擇性偏倚，而關(guān)于COVID-19患者的治療如抗病毒藥物的選擇、糖皮質(zhì)激素治療效果及呼吸支持的選擇等仍需進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：李雅琳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)論文，進(jìn)行英文的修訂；單南兵進(jìn)行文章的可行性分析；王保貴進(jìn)行論文的修訂；孫偉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；李東風(fēng)對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。