人參及人參皂苷治療風(fēng)濕性疾病的研究進(jìn)展

韓廣弢 李皓桓

[摘要] 炎癥可保護(hù)人體免受細(xì)胞變化引起的病原體和危險(xiǎn)信號的損傷。盡管炎癥是一種宿主防御機(jī)制，但是慢性炎癥被認(rèn)為是發(fā)展各種炎性自身免疫疾病的主要危險(xiǎn)因素。風(fēng)濕性疾病是全身性炎性和退化性疾病，其主要影響結(jié)締組織，可導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性結(jié)締組織炎癥，最終導(dǎo)致結(jié)締組織的退變。人參及人參皂苷已被證明通過抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)和產(chǎn)生，對多種風(fēng)濕性疾病具有抗炎活性和藥理作用。本文對人參及人參皂苷進(jìn)行簡要概述，并討論了最近研究其在風(fēng)濕性疾病發(fā)病機(jī)制中的藥理作用。這些見解可能會(huì)促進(jìn)人參及人參皂苷類的藥物發(fā)展，以預(yù)防和治療風(fēng)濕性疾病。

[關(guān)鍵詞] 人參;人參皂苷;炎癥;巨噬細(xì)胞;風(fēng)濕性疾病

[中圖分類號] R593.21 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（a）-0038-04

Research progress of ginseng and ginsenoside in the treatment of rheumatic diseases

HAN Guangtao ? LI Haohuan

Department of Orthopedics， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan ? 430060， China

[Abstract] Inflammation protects the body from pathogens and danger signals caused by cellular changes. Although inflammation is a host defense mechanism， chronic inflammation is considered a major risk factor for the development of various inflammatory autoimmune diseases. Rheumatic diseases are systemic inflammatory and degenerative diseases， which mainly affect connective tissue and can lead to severe chronic connective tissue inflammation， ultimately leading to the degeneration of connective tissue. Ginseng and its ginsenoside have been proved to have anti-inflammatory activities and pharmacological effects on a variety of rheumatic diseases by inhibiting the expression and production of inflammatory mediators. This review gives a brief overview of ginseng and ginsenoside， and discusses recent studies on their pharmacological effects on the pathogenesis of rheumatic diseases. These insights may facilitate the development of ginseng and ginsenoside drugs to prevent and treat rheumatic diseases.

[Key words] Ginseng; Ginsenoside; Inflammation; Macrophages; Rheumatic diseases

風(fēng)濕性疾病是慢性炎癥和退行性自身免疫性疾病，主要影響結(jié)締組織，如軟骨和骨骼，韌帶，肌腱和肌肉，但也可能影響非結(jié)締組織和內(nèi)臟器官，導(dǎo)致其受到人們的關(guān)注。因?yàn)轱L(fēng)濕性疾病在全世界具有很高的發(fā)病率，這導(dǎo)致了人們對風(fēng)濕性疾病發(fā)病機(jī)制和治療方法的廣泛研究。盡管風(fēng)濕性疾病的病因不確定，但已知慢性炎癥和自身免疫在風(fēng)濕性疾病的發(fā)病和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。人參及其活性成分人參皂苷具有很強(qiáng)的抗炎作用，因此，它們可能對風(fēng)濕性疾病具有治療作用。

1 人參及人參皂苷介紹

人參是指五加科中三七屬的多年生植物物種[1]。該屬植物在世界范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)，并在東亞和北美種植。人參長期以來被用作傳統(tǒng)草藥和保健食品，以改善身體活力，減輕疲勞。三七屬中有13種，其中五種的藥理特性已被研究。大量研究表明，人參可以緩解各種疾病和病癥的癥狀，如糖尿病、高血壓、胃潰瘍、神經(jīng)元疾病、疼痛、炎性疾病和癌癥[2]。其中，人參皂苷是人參中的主要生物活性化合物，大多數(shù)人參的藥理和藥效研究都集中在對人參皂苷的研究[3]。研究成功證明，許多類型的人參皂苷在各種人類疾病中具有藥理作用，如心血管疾病、神經(jīng)元疾病、糖尿病、肥胖、皮膚病和癌癥[4]。據(jù)報(bào)道，人參皂苷在炎性反應(yīng)和炎性疾病中具有抗炎作用，許多研究表明，人參皂苷對風(fēng)濕性疾病具有藥理作用[5]。

2 人參和人參皂苷對風(fēng)濕性疾病的影響

2.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）

RA是一種長期炎性自身免疫性疾病，引起慢性關(guān)節(jié)炎癥及手、腳、膝蓋和手腕的疼痛、腫脹和僵硬的癥狀。RA通常以關(guān)節(jié)的慢性滑膜炎癥為特征，導(dǎo)致軟骨和骨骼的降解和破壞，且在治療選擇有限的情況下結(jié)果不佳。盡管一些地區(qū)缺乏有力的流行病學(xué)研究以及種族間RA患病率的差異，但RA的患病率在炎性自身免疫性疾病中最高，占全球人口的0.5%～1%[6]。RA發(fā)病機(jī)制的確切原因尚不清楚，但趨化因子，促炎細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）]和炎性介質(zhì)[如活性氧/氮、前列腺素、Ⅱ型膠原（COL-Ⅱ）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）]，以及炎性免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）的進(jìn)入被認(rèn)為在RA發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。因此，人們已經(jīng)進(jìn)行了許多努力來通過抑制這些炎性產(chǎn)物來對RA進(jìn)行治療[7]。

如前所述，許多研究已經(jīng)證明了人參和人參皂苷的抗炎特性，且還研究了其對RA發(fā)病機(jī)制的改善作用[8]。許多人研究了人參皂苷對RA的治療作用。有研究證明，通過抑制janus激酶（JNK）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號通路，人參皂苷顯著降低了RA成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞MMP-1和MMP-3的產(chǎn)生[9]。有人通過動(dòng)物模型研究了人參和人參皂苷對RA發(fā)病機(jī)制的影響[10]。研究證實(shí)了人參皂苷Rb1（G-Rb1）對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的抗關(guān)節(jié)炎作用，并報(bào)道口服G-Rb1可顯著改善臨床關(guān)節(jié)炎評分，并通過抑制TNF-α表達(dá)減少免疫細(xì)胞浸潤和軟骨破壞[11-13]。研究還表明，人參皂苷顯著抑制IFN-γ誘導(dǎo)的外周血單核細(xì)胞，軟骨細(xì)胞和從RA患者分離的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞中的TNF-α表達(dá)[14]。有人研究了人參總皂苷中BT-201對RA小鼠的影響，BT-201減弱了關(guān)節(jié)炎癥狀的發(fā)作和進(jìn)展，降低了關(guān)節(jié)炎組織學(xué)評分[15]，并通過抑制THP-1細(xì)胞分泌TNF-α和IL-1β，抑制RAW264.7細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的產(chǎn)生，抑制NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶信號通路的SW1353細(xì)胞中MMP-13的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)BT-201的抗關(guān)節(jié)炎作用。有人還證明，三七總皂苷可顯著改善RA患者的臨床癥狀并降低關(guān)節(jié)炎指數(shù)[16]。盡管目前使用基于蛋白質(zhì)的抗關(guān)節(jié)炎藥物如TNF阻滯劑，IL-1受體阻滯劑和IL-6受體阻滯劑來治療RA，但這些藥物具有嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此需要替代方法。總之，前面描述的研究表明，人參和人參衍生的成分可以抑制炎性反應(yīng)和改善RA發(fā)病，因此可以用作預(yù)防和治療RA的抗關(guān)節(jié)炎藥物。

2.2 骨關(guān)節(jié)炎（OA）

OA是由軟骨和關(guān)節(jié)組織的下層骨骼破壞引起的復(fù)雜且多因素的關(guān)節(jié)退行性疾病，其特征在于手，膝蓋和臀部的疼痛、腫脹和僵硬的癥狀[17]。盡管OA的患病率因受影響的特定關(guān)節(jié)和研究人群的特征而異，但60歲以上人群的膝關(guān)節(jié)OA患病率估計(jì)女性為13%，男性為10%，膝關(guān)節(jié)癥狀有癥狀人群的比例與肥胖和衰老密切相關(guān)。OA的發(fā)病率預(yù)計(jì)會(huì)在未來幾十年內(nèi)增加，OA發(fā)病機(jī)制的風(fēng)險(xiǎn)因素是先天性原因引起的機(jī)械應(yīng)力損害，病原體感染，體重過重，肌肉力量減弱以及自我修復(fù)不足損傷的關(guān)節(jié)組織[18]。服用對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥來緩解OA引起的疼痛，且已經(jīng)對OA患者應(yīng)用了幾種類型的療法，如物理療法，職業(yè)療法和瑜伽療法，以改善其的疾病癥狀。使用鈦的膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)可以緩解疼痛和殘疾。然而，正在進(jìn)行研究以開發(fā)用于OA的疾病調(diào)節(jié)劑對疾病進(jìn)行治療[19]。

在體外和體內(nèi)對OA人參和人參皂苷的改善效果都使用各種細(xì)胞類型和OA動(dòng)物模型分別進(jìn)行了研究。有人證明，人參皂苷降低了成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞中NF-κB配體受體激活劑（RANKL）的表達(dá)，并通過顯著抑制RAW264.7細(xì)胞和人CD14+單核細(xì)胞中RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成或破骨細(xì)胞活性[20]。生信分析和其他研究進(jìn)一步研究了CK治療OA的治療潛力。有研究報(bào)道，基于生信分析，人參皂苷對NF-κB激酶抑制劑具有很強(qiáng)的結(jié)合親和力，并證明人參皂苷顯著增加成骨細(xì)胞分化標(biāo)志物堿性磷酸酶和Ⅰ型膠原的表達(dá)，并減少活性氧的產(chǎn)生[21]。另一項(xiàng)研究證明了人參皂苷Rg3（G-Rg3）對人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用[22]。因此，研究從OA患者中分離出軟骨細(xì)胞，證明G-Rg3顯著降低了軟骨退化蛋白MMP-1和MMP-13的表達(dá)，并增加了COL-Ⅱ和聚集蛋白聚糖的表達(dá)[23]。此外，G-Rg3抑制SAβ-GAL的表達(dá)，這是細(xì)胞衰老的生物標(biāo)志物，且已知在軟骨細(xì)胞中細(xì)胞老化期間促使端粒酶活性增加。

許多學(xué)者還研究了人參和人參皂苷在動(dòng)物模型中治療OA的治療潛力[24-26]。有研究通過前交叉韌帶橫斷（ACLT）產(chǎn)生OA大鼠模型，并證明關(guān)節(jié)內(nèi)注射G-Rb1可降低Notch1及其配體的水平[27]。G-Rb1可降低IL-1β刺激的人骨肉瘤細(xì)胞（SW1353細(xì)胞）中Notch1，MMP-13的表達(dá)水平以及升高COL-Ⅱ表達(dá)水平。此外，有人研究了人參皂苷Rg5（G-Rg5）對韌帶切斷和內(nèi)側(cè)半月板切除術(shù)制備的OA大鼠模型中關(guān)節(jié)軟骨退化的影響[28]。組織病理學(xué)分析顯示，G-Rg5通過阻止韌帶橫斷和內(nèi)側(cè)半月板切除OA大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨退化來顯著緩解OA癥狀。有人通過制備OA患者的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和接受ACLT的OA大鼠模型，研究了G-Rg1對OA患者和OA大鼠模型的軟骨保護(hù)作用[1]。組織學(xué)分析顯示，G-Rg1抑制MMP-13，COX-2和前列腺素E2基因和蛋白表達(dá)，并阻止IL-1β刺激的人OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中COL-Ⅱ和聚集蛋白聚糖的降解。G-Rg1還通過減弱軟骨退化和降低COL-Ⅱ損失和MMP-13水平來改善ACLT OA大鼠的OA癥狀。總之，這些結(jié)果表明人參皂苷通過降低軟骨降解因子的表達(dá)和增加軟骨保護(hù)因子的表達(dá)來減弱OA發(fā)病機(jī)制，因此可用作預(yù)防和治療OA的療法。

2.3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

SLE是最常見的狼瘡，是一種慢性自身免疫性疾病，其免疫系統(tǒng)幾乎在身體任何部位攻擊健康的自身組織。它的特征是具有廣泛的臨床表現(xiàn)，包括疼痛和腫脹的關(guān)節(jié)、發(fā)燒、脫發(fā)、胸痛、感覺疲倦和顴骨“蝴蝶”樣皮疹。盡管存在許多癥狀，SLE的常見臨床標(biāo)志之一是循環(huán)自身抗體和免疫復(fù)合物的產(chǎn)生。SLE的患病率因地理區(qū)域、研究設(shè)計(jì)、年齡、性別和種族而異，SLE在女性中比男性更常見。北美洲報(bào)道的SLE患病率最高，而澳大利亞北部報(bào)道的患病率最低[2]。目前SLE的治療選擇包括炎癥導(dǎo)向治療、免疫細(xì)胞靶向治療、共刺激信號靶向治療、抗細(xì)胞因子治療、抗IgE治療和抗激酶治療。然而，與傳統(tǒng)療法難以治療的SLE和活動(dòng)性SLE相關(guān)的不良反應(yīng)仍然存在挑戰(zhàn)，所以對治療SLE的補(bǔ)充和替代策略的需求日需增加。

一些研究報(bào)道，人參對SLE發(fā)病機(jī)制有改善作用[4]。有人對人參皂苷對活動(dòng)性疾病患者SLE發(fā)病機(jī)制的治療作用進(jìn)行研究，結(jié)果表明，人參皂苷通過提高SLE患者現(xiàn)有藥物的臨床療效，顯著降低了疾病活動(dòng)評分并改善了SLE癥狀[17]。在另一項(xiàng)研究中，同一研究組報(bào)道，與潑尼松加安慰劑組相比，聯(lián)合潑尼松和人參皂苷治療可顯著降低SLE評分并改善疾病癥狀[29]。這些研究表明，人參本身以及人參皂苷和目前的抗SLE藥物聯(lián)合治療可以緩解SLE癥狀。

3 小結(jié)

炎癥是一種先天免疫反應(yīng)，可以保護(hù)宿主免受傳染因子的侵害，并改變細(xì)胞的體內(nèi)平衡。雖然炎癥是一種防御性反應(yīng)，但慢性炎癥與多種人類炎性自身免疫疾病的發(fā)展有關(guān)，其中風(fēng)濕性疾病是最常見的疾病。人參及其主要生物活性成分人參皂苷對炎性自身免疫性疾病和RA、OA、SLE等風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機(jī)制具有良好的藥理作用。到目前為止，還沒有研究調(diào)查過人參和人參皂苷對其他類型風(fēng)濕性疾病（如強(qiáng)直性脊柱炎、脊柱關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征）的發(fā)病機(jī)制的影響。此外，尚未探索其他類型的人參皂苷和人參衍生成分對RA、OA和SLE發(fā)病機(jī)制的影響。如果將人參和人參皂苷用作治療風(fēng)濕性疾病的新療法，仍需要進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2019-09-25 ?本文編輯：李亞聰）