基于NF-κB信號通路中藥治療支氣管哮喘的實驗研究進(jìn)展

武明云 虞堅爾 白莉 薛征 蔣沈華 徐萬超

[摘要] 本文綜述中藥干預(yù)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路中藥治療支氣管哮喘的實驗研究進(jìn)展。NF-кB信號傳導(dǎo)途徑可以調(diào)控免疫/炎癥細(xì)胞和氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞等，誘發(fā)支氣管哮喘的發(fā)生及發(fā)展。近年來研究顯示，多種中藥復(fù)方、中藥單味藥及其提取物和中藥單體可通過抑制NF-κB通路，減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)氣道重塑，在防治支氣管哮喘方面有顯著療效。

[關(guān)鍵詞] 核轉(zhuǎn)錄因子信號通路;支氣管哮喘;中藥;綜述

[中圖分類號] R562.25 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（a）-0031-04

Progress of experimental research in the treatment of bronchial asthma with Chinese medicine based on NF-κB signaling pathway

WU Mingyun1，2 ? YU Jian′er1 ? BAI Li3 ? XUE Zheng1，3 ? JIANG Shenhua1，2 ? XU Wanchao1，2

1.Institute of Pediatrics of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai ? 200071， China; 2.Shanghai Clinical College of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai ? 201203， China; 3.Department of Pediatrics， Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai ? 200071， China

[Abstract] This paper reviews the experiment research progress of Chinese medicine in the treatment of bronchial asthma via nuclear factor-κB （NF-κB） signaling pathway. NF-кB signaling pathway can regulate immune/inflammatory cells and airway structure cells， inducing the occurrence and development of bronchial asthma. In recent years， experimental studies have shown that a variety of traditional Chinese medicine compounds， traditional Chinese medicine single-drugs and their extracts and traditional Chinese medicine monomers can be passed inhibits NF-κB pathway， improves asthma symptoms， reduces airway inflammation and airway hyperresponsiveness， reverses airway remodeling， and achieves significant effects in preventing and treating bronchial asthma.

[Key words] Nuclear transcription factor signaling pathway; Bronchial asthma; Chinese medicine; Review

支氣管哮喘（以下簡稱“哮喘”）是一種由多基因參與的具有遺傳易感性的慢性氣道炎癥，與多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子等密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[1-2]，全球哮喘患者數(shù)量為3億左右，而我國已經(jīng)超過3千萬，其中相當(dāng)比例的患者為未成年兒童。已有研究顯示[3]，核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路在哮喘發(fā)病機(jī)制中起重要作用，可調(diào)節(jié)許多促炎介質(zhì)、黏附分子、呼吸黏蛋白以及生長因子和血管生成因子的表達(dá)。中藥在哮喘發(fā)作期及緩解期的治療中效果突出，且不良反應(yīng)較少，對臨床具有重要意義。本文就NF-κB通路與哮喘的關(guān)系及中藥干預(yù)NF-κB信號通路治療哮喘進(jìn)行綜述。

1 NF-κB信號通路概述

NF-κB家族廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞中，是一種重要的核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。NF-κB家族有5個成員，包括NF-κB1（p50及其前體p105）、NF-κB2（p52及其前體p100）、RelA（p65）、RelB和c-Rel，通常所說的NF-κB蛋白，是由p50、p65兩個亞基組成的異源二聚體，其在正常情況下呈非活躍狀態(tài)，當(dāng)受到病毒、細(xì)胞因子、氧化劑等激活劑激活后，NF-κB的抑制蛋白（IκB）激酶被激活，IκB磷酸化、泛素化，最終被降解，NF-κB二聚體得到釋放，隨后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)與相應(yīng)啟動子或增強(qiáng)子的結(jié)合位點結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控多種基因如白細(xì)胞介素（IL）-I、腫瘤壞死因子（TNF-α）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）等的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。這些因子參與細(xì)胞增殖、分化、生長，誘發(fā)炎癥趨化、免疫應(yīng)答和凋亡等過程[4]。見圖1。

圖1 ? NF-κB信號通路傳導(dǎo)圖

2 NF-κB信號通路與哮喘的關(guān)系

NF-κB在1986年被發(fā)現(xiàn)，首次被鑒定為調(diào)節(jié)小鼠B淋巴細(xì)胞的k輕鏈表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子[5]。隨著研究越來越多，發(fā)現(xiàn)NF-κB能調(diào)節(jié)多種促炎細(xì)胞因子和TNF的轉(zhuǎn)錄過程，而這些細(xì)胞因子與哮喘的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[6-8]。NF-κB的激活滲透于氣道組織重塑（氣道周圍組織纖維化、平滑肌細(xì)胞增生及肥大、黏液生成等）的多個環(huán)節(jié)和層面[9]。堿性成纖維細(xì)胞生長因子通過激活NF-κB，促使靶細(xì)胞如氣道平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等增生，最終導(dǎo)致氣道重塑[10]。此外，NF-κB信號失活會抑制氣道平滑肌細(xì)胞（ASMCs）的增殖和遷移[11]。提示NF-κB信號通路在哮喘的發(fā)病過程中發(fā)揮一定作用，與氣道組織重塑和氣道炎癥的形成、持續(xù)存在及發(fā)展密切相關(guān)。

3 基于NF-κB信號通路的中藥防治哮喘的研究

3.1 中藥復(fù)方和中藥制劑

3.1.1 清肺止咳類 ?小青龍湯是漢代《傷寒論》中治療寒性哮喘的經(jīng)典方劑，由麻黃、桂枝、白芍、生姜、細(xì)辛、半夏、五味子、甘草組成，具有溫肺散結(jié)的功效。Song等[12]通過卵清白蛋白（OVA）致敏及冷風(fēng)干預(yù)制做小鼠冷哮模型，通過不同藥物治療發(fā)現(xiàn)，小青龍湯和地塞米松均可通過降低冷哮小鼠IL-1β、TNF-α、NF-κB和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）水平，而兩藥聯(lián)合應(yīng)用的效果最佳，提示小青龍湯可以通過NF-κB途徑來降低Th2相關(guān)炎癥細(xì)胞的釋放來治療哮喘。

麻黃定喘湯出自朝鮮醫(yī)家李濟(jì)馬的《東醫(yī)壽世保元》，由麻黃、杏仁、黃芩、萊菔子、桑白皮、桔梗、麥冬、款冬花、白果組成，諸藥共奏補(bǔ)肺瀉肝，化痰平喘之功效。楊今實等[13]研究顯示，麻黃定喘湯可降低OVA模型小鼠肺泡灌洗液（BAIF）中炎性細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、IL-4、IL-5、IL-13水平及肺組織絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）/NF-κB/血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）蛋白表達(dá)水平，推測麻黃定喘湯是通過抑制MAPKs/NF-κB/VEGF信號通路的表達(dá)，實現(xiàn)對哮喘的治療作用。

3.1.2 健脾益氣類 ?健脾益肺湯由黃芪、茯苓、炒白術(shù)、炒谷芽、人參、陳皮、桔梗、升麻、甘草、砂仁等組成，張文斌等[14]研究發(fā)現(xiàn)，健脾益肺湯能顯著抑制OVA致敏大鼠NF-κB及其磷酸化（p-NF-κB）水平，降低BALF中IL-4、IL-6和IL-13水平，增加γ干擾素（IFN-γ）的表達(dá)，降低大鼠氣管壁厚度和平滑肌厚度，提示健脾益肺湯能改善哮喘模型大鼠氣道炎癥及氣道重塑。

益氣固本方由太子參、黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、茯苓、當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃、陳皮、法半夏、炙甘草等組成，全方有益氣平喘、扶正固本的功效[15]。邱立志等[16]采用益氣固本方聯(lián)合激素治療哮喘患兒發(fā)現(xiàn)，益氣固本方聯(lián)合激素治療組NF-κB、血管緊張素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）、神經(jīng)生長因子（NGF）、抗氧化物（TAC）水平低于激素治療組，總有效率（95.24%）高于激素治療組（80.95%），提示益氣固本方可通過NF-κB信號通路改善哮喘患兒的氣流受限情況。

3.2單味中藥及其提取物

3.2.1 白術(shù) ?白術(shù)是菊科植物白術(shù)（Atractylodes macrocephala Koidz.）的根莖，從白術(shù)中分離出的揮發(fā)油、多糖和內(nèi)酯類等活性成分具有抗腫瘤、抗炎等作用[17]。Shin等[18]研究白術(shù)對OVA誘導(dǎo)過敏性小鼠的治療作用發(fā)現(xiàn)，白術(shù)可降低小鼠BALF中IL-5、IL-13等炎性因子和免疫球蛋白（IgE）的浸潤，減少黏液分泌等，同時伴有NF-κB磷酸化的降低。提示白術(shù)可以通過調(diào)控NF-κB通路減輕過敏性哮喘的炎性反應(yīng)。

3.2.2 柴胡 ?柴胡為傘形科植物柴胡（Bupleurum chinense DC）或狹葉柴胡（Bupleurum scorzonerifolium Willd）的干燥根。其主要成分為柴胡皂苷，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用[19]。Bui等[20]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡提取物可抑制支氣管壁增厚、黏液的過度分泌、膠原沉積和炎癥細(xì)胞如IL-1b、IL-4、IL-5、IL-6和TNF-α等的分泌，同時顯著降低NF-κBp65磷酸化、降解細(xì)胞質(zhì)中的IkBα。提示柴胡提取物可通過阻斷NF-κB通路來抑制Th2/Th17細(xì)胞因子的產(chǎn)生治療過敏性哮喘。

3.2.3 黃芪 ?黃芪為豆科植物黃芪（Astragalus membranaceus Bunge）或內(nèi)蒙古黃芪（Amongholicus Bunge）等的干燥根，其提取物可以有效抑制哮喘的氣道重塑，減輕哮喘癥狀[21]。Yang等[22]研究顯示，黃芪提取物可減輕OVA致敏小鼠的肺部炎癥、杯狀細(xì)胞的增生和氣道高反應(yīng)性，減少BALF中嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，并通過抑制NF-κB從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的易位來降低過敏性哮喘Th2相關(guān)細(xì)胞因子如IL-4和IL-5的表達(dá)，初步顯示黃芪提取物對哮喘的潛在治療價值及其可以通過抑制NF-κB通路的表達(dá)而發(fā)揮作用。

3.3中藥單體

3.3.1 穿心蓮內(nèi)酯 ?穿心蓮是一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的常用中藥，穿心蓮內(nèi)酯是穿心蓮的天然二萜類化合物。Peng等[23]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯可顯著抑制OVA致敏小鼠BALF和血清TNF-α、IL-6、IL-4及IL-β水平，并顯著降低IKKα/β、IkBα及NF-κB的磷酸化，顯示穿心蓮內(nèi)酯通過調(diào)節(jié)NF-κB和NLRP3炎性小體的活化來減輕小鼠的肺部炎癥。

3.3.2 姜黃素 ?姜黃素（CUR）屬于小分子量的酸性多酚類物質(zhì)，是從姜科植物姜黃等根莖中提取得到的黃色色素，具有抗癌、抗炎和抗氧化等功效[24]。尹正海[25]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可顯著抑制OVA致敏哮喘大鼠嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的分泌，降低IL-5、IL-13水平，提高IFN-γ的分泌，姜黃素高、低劑量組肺組織內(nèi)的NF-κBp65和p-p38MAPK的蛋白表達(dá)均顯著低于模型組。提示姜黃素對哮喘大鼠發(fā)揮的抗炎作用是通過調(diào)控NF-κB/MAPK信號通路來調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡而實現(xiàn)的。

3.3.3 雷公藤甲素 ?雷公藤甲素是從中草藥雷公藤中分離得到的二萜類三環(huán)氧化合物，可通過抑制多種促炎細(xì)胞因子和黏附分子來治療免疫性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘等，此外還具有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用[26]。Chen等[27]用雷公藤甲素治療OVA致敏小鼠發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可抑制氣道壁增厚，減少支氣管平滑肌和杯狀細(xì)胞增生，降低小鼠肺組織黏蛋白5AC（MUC5AC）RNA的表達(dá)和NF-κBp65的磷酸化，證實雷公藤甲素可以通過NF-κB信號通路抑制哮喘小鼠的氣道重塑。

4 小結(jié)與展望

哮喘做為一種慢性氣道疾病，抗膽堿能藥物、皮質(zhì)類固醇、H1-抗組胺和抗白三烯等治療方法對大約5%的患者效果欠佳[28]。中藥可以通過多成分、多靶點、多途徑的協(xié)同作用于NF-κB信號通路，調(diào)節(jié)Th1/Th2和Th17/Treg的平衡，在預(yù)防和治療哮喘方面取得了顯著療效。

雖然有大量研究顯示中藥通過NF-κB信號通路可以明顯改善哮喘癥狀，但缺乏NF-κB相關(guān)通路阻斷劑對照組的研究。此外，過度抑制NF-κB信號通路是否會造成免疫功能紊亂有待進(jìn)一步探索。中醫(yī)藥在兒科過敏性哮喘的治療中效果顯著，而兒童用藥更以中藥制劑、中成藥和外治法（冬病夏治等）為普遍，故今后的研究中可以在相關(guān)治法中有所側(cè)重。

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（收稿日期：2019-11-05 ?本文編輯：劉明玉）