退變性膝骨關(guān)節(jié)炎中骨髓水腫的研究進展

李進飛?李松軍

【摘要】近年來，隨著 MRI 在骨關(guān)節(jié)病變診斷中的廣泛應(yīng)用，研究者們發(fā)現(xiàn)退變性膝骨關(guān)節(jié)炎患者的病變關(guān)節(jié)中普遍存在骨髓水腫，過去臨床醫(yī)師對退變性膝骨關(guān)節(jié)炎中骨髓水腫的認識不夠，認為骨髓水腫是一種正常現(xiàn)象，但近年來有研究表明骨髓水腫造成的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)病變及臨床癥狀均與退變性膝骨關(guān)節(jié)炎有著千絲萬縷的關(guān)聯(lián)，對退變性膝骨關(guān)節(jié)炎中骨髓水腫的病因作進一步研究及給予治療可能延緩?fù)俗冃韵ス顷P(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展。因此，骨髓水腫有可能成為退變性膝骨關(guān)節(jié)炎治療的新靶點。

【關(guān)鍵詞】退變性膝骨關(guān)節(jié)炎;骨髓水腫;磁共振成像

Research progress on bone marrow edema in degenerative knee osteoarthritis Li Jinfei， Li Songjun.The First Department of Orthopedics， the Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zhuhai 519100， China

Corresponding author， Li Songjun， E-mail： lsjfym@ 163. com

【Abstract】In recent years， bone marrow edema has been commonly found in the diseased joints of patients with degenerative knee osteoarthritis with the widespread application of MRI in the diagnosis of osteoarthritis. Previously， clinicians lacked of sufficient understanding of bone marrow edema in degenerative knee osteoarthritis and considered bone marrow edema as a normal phenomenon. However， recent studies have demonstrated that joint structural lesions and clinical symptoms caused by bone marrow edema are inextricably linked to degenerative knee osteoarthritis. Analysis of pathogenesis and effective treatment of bone marrow edema may delay the development of degenerative knee osteoarthritis. Therefore， bone marrow edema has the potential to become a novel therapeutic target for degenerative knee osteoarthritis.

【Key words】Degenerative knee osteoarthritis;Bone marrow edema;Magnetic resonance imaging

退變性膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是一種與年齡相關(guān)的退行性疾病，隨著老年社會到來，其發(fā)病率逐漸上升，是導(dǎo)致65歲以上人群致殘的主要病因之一[1]。關(guān)節(jié)軟骨退變是退變性KOA發(fā)生發(fā)展的主要病理改變，Sharma等（2016年）發(fā)現(xiàn)，隨著年齡逐漸增長，關(guān)節(jié)軟骨可能出現(xiàn)不同程度的退變，但并非均進展為退變性KOA。Adatia等（2012年）的研究表明關(guān)節(jié)滑膜、半月板及周圍韌帶的損傷可能會誘發(fā)退變性KOA，但不太符合退變性KOA的自然病程。以上研究表明，可能存在特殊因素促使關(guān)節(jié)軟骨退變。近年來，MRI 在骨關(guān)節(jié)病變診斷中被廣泛應(yīng)用，臨床實踐顯示軟骨下骨髓水腫可見于退變性KOA的各個階段。骨髓水腫的概念是在20世紀80年代由Wislon等首次提出的，骨髓水腫在MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)像低信號，T2加權(quán)像高信號，隨著MRI的普及，人們對骨骼損傷的認識越來越深入，對退變性KOA中骨髓水腫現(xiàn)象越來越重視，越來越多的研究表明退變性KOA中骨髓水腫的存在與骨關(guān)節(jié)炎的嚴重程度以及臨床惡化密切相關(guān)，因此對退變性KOA中骨髓水腫的進一步研究可對早期干預(yù)及治療退變性KOA提供一種新的思路。因此，本文就退變性KOA中骨髓水腫的研究進展做一概述。

一、骨髓水腫

1.骨髓水腫的定義及影像學(xué)表現(xiàn)

骨髓水腫是一個基本的共同的病理現(xiàn)象，是非特異性的，骨髓水腫還有許多其他名稱，比如骨髓水腫綜合征（BMES）、骨髓水腫樣病變（BMEL）及骨髓病變（BML）。在MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)像低信號，T2加權(quán)像高信號，短時反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（STIR）高信號圖像呈點狀或斑片狀、大片狀地圖樣或彌漫性不規(guī)則形態(tài)[2-3]。但MRI檢查時間較長，而且有檢查禁忌的限制，對于不能安全完成MRI檢查的患者，需要另辟蹊徑。國內(nèi)一些學(xué)者提出用單源雙能量CT掃描患膝，生成虛擬脫鈣（VNCa）圖像，并在VNCa圖像上分別對每個分區(qū)進行分級，可以清晰地診斷膝關(guān)節(jié)骨髓水腫[4-5]。該方法對不能進行MRI檢查的患者具有重要意義。

2.骨髓水腫程度的評估

退變性KOA中骨髓水腫程度往往隨著疾病進展而變化。如何有效評估骨髓水腫的變化非常重要，目前有多種半定量評分系統(tǒng)可以評估退變性KOA中骨髓水腫程度，如全膝關(guān)節(jié)核磁共振成像積分（WORMS）、膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎積分系統(tǒng) （KOOS）、MRI成像膝骨關(guān)節(jié)炎積分（MOAKS），這些半定量評價工具的使用可以評估退變性KOA患者骨髓水腫的程度，并有助于更準確客觀比較骨髓水腫變化，從而輔助判斷退變性KOA的發(fā)展情況。

2.1 WORMS

Peterfy等[6]在2004年提出WORMS，該方法是將膝關(guān)節(jié)分為14個關(guān)節(jié)面亞區(qū)和1個脛骨棘下脛骨亞區(qū)，根據(jù)骨髓水腫在每個亞區(qū)所占的百分比分0 ～ 3級（0級，無骨髓水腫;1級，骨髓水腫區(qū)域< 25%亞區(qū);2級，骨髓水腫區(qū)域25% ～ 50%亞區(qū);3級，骨髓水腫區(qū)域> 50%亞區(qū)）。

2.2 KOOS

Kornaat等[7]于2005年提出KOOS，該方法是基于骨髓水腫在分區(qū)的直徑大小分0 ～ 3級（0 級正常，無骨髓水腫;1級，骨髓水腫直徑< 5 mm;

2級，骨髓水腫直徑5 ～ 20 mm;3級，骨髓水腫直徑> 20 mm）。

2.3 MOAKS

David等于2011年提出MOAKS，該方法是計算每個亞區(qū)骨髓水腫的數(shù)量、大小，并對一個亞區(qū)骨髓水腫整體計分0 ～ 3級（0級，無骨髓水腫;1級，骨髓水腫區(qū)域 < 33%;2級，骨髓水腫區(qū)域33% ～ 66%;3級，骨髓水腫區(qū)域> 66%）。

3.骨髓水腫的組織學(xué)研究

Zanetti等（2000年）對發(fā)生骨髓水腫改變的區(qū)域進行病理研究，發(fā)現(xiàn)其骨小梁間隙増寬，其間有大量水腫液充填，區(qū)域內(nèi)有脂肪壞死、血管增多和內(nèi)皮血管新生現(xiàn)象，他們認為這些血管的變化是導(dǎo)致骨髓水腫形成的主要原因。Muratovic等[9]進一步對退變性KOA需行全膝關(guān)節(jié)置換的患者行MRI檢查，發(fā)現(xiàn)一部分退變性KOA患者伴骨髓水腫現(xiàn)象，一部分退變性KOA患者無骨髓水腫現(xiàn)象，再分別對術(shù)中獲得的患者脛骨平臺標(biāo)本進行組織學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)退變性KOA伴骨髓水腫患者軟骨下骨板增厚，骨小梁的體積增大，板狀的骨小梁更多，同時發(fā)現(xiàn)局部骨組織數(shù)量及細胞密度增加，這些研究結(jié)果表明局部骨組織正在進行骨組織重塑和修復(fù)。此外，骨髓水腫區(qū)域還表現(xiàn)出小動脈平滑肌增厚，血管壁與管腔的比率增加。這些血管變化可能是局部損傷后骨組織自我修復(fù)繼發(fā)的結(jié)果，血管壁的結(jié)構(gòu)變化可導(dǎo)致組織中的血管收縮和局部缺血缺氧，導(dǎo)致組織易損性和修復(fù)能力下降，進一步加重骨髓水腫程度。

4.骨髓水腫的形成機制

退變性KOA中骨髓水腫形成的機制包括以下學(xué)說，一種學(xué)說是積累性微骨折導(dǎo)致骨髓水腫，Selvarajah等[10]認為長期的關(guān)節(jié)負荷增加會導(dǎo)致支撐關(guān)節(jié)軟骨面的軟骨下骨微骨折，刺激次生骨化中心及軟骨下骨骨板增厚，隨著時間的推移，其厚度會逐漸減小。在早期這些變化通常不會引起任何明顯癥狀。但是，關(guān)節(jié)周圍的生物力學(xué)會發(fā)生逐漸變化，根據(jù)沃爾夫定律原理，軟骨下骨會進行生理重塑和修復(fù)，Kornaat等（2014年）報道無外傷史的田徑運動員87.5%有骨髓水腫，其中69%發(fā)生在足踝關(guān)節(jié)，Marcacci等[11]

發(fā)現(xiàn)改變健康人群下肢力線時，會增加其骨髓水腫程度，說明機械應(yīng)力增加是導(dǎo)致骨髓水腫的常見原因。另一種學(xué)說是退變性KOA中骨髓水腫形成與局部血流動力學(xué)、骨內(nèi)壓增高有關(guān)，從而導(dǎo)致骨內(nèi)低灌注、局部缺氧及酸性產(chǎn)物增加。Kon等（2016年）的研究表明骨基質(zhì)微損傷和血管變化導(dǎo)致局部缺血缺氧是退變性KOA軟骨下骨髓水腫的原因之一，最近國外學(xué)者的進一步研究表明局部反復(fù)的微損傷及生物力學(xué)的改變可導(dǎo)致軟骨及軟骨下骨的損傷，從而引發(fā)骨髓水腫的形成，這與之前的研究結(jié)果一致[12]。

二、骨髓水腫與退變性KOA

1.骨髓水腫與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變

退變性KOA進展過程中伴隨有關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)軟骨缺損、軟骨下骨改變、滑膜炎等。從臨床意義上講，骨髓水腫持續(xù)存在可能是退變性KOA結(jié)構(gòu)進展性破壞的潛在危險因素，進一步研究骨髓水腫對退變性KOA進展過程的影響，骨髓水腫可能有潛力成為退變性KOA治療的新靶點。

1.1 骨髓水腫與關(guān)節(jié)間隙狹窄

隨著病程的進展，退變性KOA在X線和CT上表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙逐漸狹窄，F(xiàn)elson等（2003年）的研究表明，骨髓水腫與關(guān)節(jié)間隙狹窄相關(guān)，伴骨髓水腫的患者關(guān)節(jié)間隙狹窄的風(fēng)險是不伴骨髓水腫患者的6倍。Edwards等（2016年）的一項納入559例膝關(guān)節(jié)炎患者的隊列研究顯示，隨訪3年，有骨髓水腫的患者關(guān)節(jié)間隙狹窄程度較無骨髓水腫患者大，關(guān)節(jié)間隙進行性狹窄后期將需要行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)來改變膝關(guān)節(jié)功能，Nielsen等[13]的一項關(guān)于退變性KOA進行關(guān)節(jié)置換危險因素的研究顯示，隨訪15年，膝關(guān)節(jié)骨髓水腫及關(guān)節(jié)間隙狹窄與膝關(guān)節(jié)置換相關(guān)。Heilmeier等[14]

發(fā)現(xiàn)退變性KOA中骨髓水腫可以預(yù)測需行膝關(guān)節(jié)置換的時間為4 ～ 7年。從另一個角度也說明骨髓水腫會加速關(guān)節(jié)間隙狹窄。

1.2 骨髓水腫與關(guān)節(jié)軟骨缺損

Dore等（2010年）觀察了405例受試者（平均觀察時間2.7年），發(fā)現(xiàn)有骨髓水腫的受試者后期軟骨缺損較無骨髓水腫的患者更多，軟骨缺損量更大，且骨髓水腫嚴重程度和軟骨缺損進展之間存在顯著相關(guān)性。Lange-Brokaar等（2016年）的研究顯示骨髓水腫與膝關(guān)節(jié)軟骨缺損呈正相關(guān)。Dong等[15]的一項關(guān)于45例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的研究顯示，骨髓水腫越重，軟骨體積變化程度更大，軟骨丟失量也更多，認為骨髓水腫是軟骨缺損的間接征像。Nakasa等[16]對踝關(guān)節(jié)骨髓水腫進行研究時也得到了類似結(jié)論，進一步說明骨髓水腫會加速關(guān)節(jié)軟骨的退變及缺損。

1.3骨髓水腫與軟骨下骨及關(guān)節(jié)滑膜病變

Crema等（2010年）對退變性KOA或高危人群進行的多中心前瞻性觀察性研究顯示，經(jīng)30個月的隨訪觀察，1283例患者退變性KOA進程顯示骨髓水腫與隨后同部位軟骨下骨受損有較強的相關(guān)性。Seref等（2015年）的研究顯示軟骨損傷的程度和軟骨下骨的微結(jié)構(gòu)變性均取決于骨髓水腫的存在與否，他們認為退變性KOA中骨髓水腫的存在是軟骨及軟骨下骨受損的標(biāo)志。Findlay等（2016）的研究顯示，骨髓水腫與退變性KOA進展高度相關(guān)，從病理生理機制上看，骨髓水腫可能提示軟骨下骨與軟骨已發(fā)生異常，并會加劇骨組織修復(fù)機制的失活，Saltzman等[17]的研究表明退變性KOA不僅限于患病的軟骨，關(guān)節(jié)軟骨與軟骨下骨之間存在復(fù)雜的相互作用。Yusup等（2015年）的研究顯示骨髓水腫與組織學(xué)滑膜炎癥呈顯著正相關(guān)，而Shabesari等（2016年）對于KOA中血管內(nèi)皮細胞的研究顯示，骨髓水腫組的血管內(nèi)皮細胞標(biāo)記物血管性血友病因子（vWF）和CD31較無骨髓水腫組增加4倍，提示骨髓水腫與滑膜炎相關(guān)。

2.骨髓水腫與關(guān)節(jié)疼痛

關(guān)節(jié)疼痛是退變性KOA患者最常見的癥狀，

也是患者尋求治療的主要原因，但引起疼痛的機制復(fù)雜。越來越多的研究提示，骨髓水腫可能是造成退變性KOA患者疼痛的因素之一[18-19]。Felson等（2001年）的一項納入401例平均年齡為66.8歲的退變性KOA患者的研究顯示，77.5%有癥狀性退變性KOA患者有骨髓水腫，而無膝部疼痛癥狀患者的骨髓水腫發(fā)生率為30%。Habee等（2014年）的研究同樣顯示骨髓水腫與髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎疼痛有關(guān)，同時表明髖關(guān)節(jié)疼痛程度隨髖臼骨髓水腫的面積增大而加重。另有研究顯示，使用體外沖擊波治療KOA伴骨髓水腫的患者，3個月后患者骨髓水腫消失，且疼痛癥狀明顯減輕[20]。骨關(guān)節(jié)炎的特征之一是透明軟骨的降解，但關(guān)節(jié)軟骨中無疼痛纖維。其次，即使關(guān)節(jié)周圍軟組織中存在許多疼痛受體，但Creamer等（2001年）的研究顯示高達40%的疼痛性骨關(guān)節(jié)炎患者對關(guān)節(jié)內(nèi)注射麻醉劑無反應(yīng)，故他們認為膝關(guān)節(jié)疼痛可能還與骨膜及軟骨下骨有關(guān)，Hulejova等（2007年）的研究顯示，軟骨下骨伴骨髓水腫的組織與軟骨下骨不伴骨髓水腫比較，前者局部TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2等炎癥介質(zhì)的釋放增加，可能是這些炎癥介質(zhì)刺激疼痛受體引起膝關(guān)節(jié)疼痛。這些研究提示，骨髓水腫是造成退變性KOA疼痛的原因之一，骨髓水腫無論是在關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)病變方面，還是在臨床癥狀方面均與退變性KOA有著千絲萬縷的關(guān)聯(lián)。不過骨髓水腫究竟如何影響骨關(guān)節(jié)炎，具體機制尚未明確，還有待開展更多相關(guān)的研究。

3. 骨髓水腫的治療

目前眾多研究表明骨髓水腫對退變性KOA的臨床癥狀與結(jié)構(gòu)性改變均有影響，干預(yù)骨髓水腫使其消失或面積縮小可能可以作為緩解退變性KOA疼痛及延緩膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎進展的治療靶點，目前針對退變性KOA中骨髓水腫的治療包括非手術(shù)治療及外科手術(shù)治療[21-22]。

3.1 非手術(shù)治療骨髓水腫

研究表明適當(dāng)休息、使用手杖等減輕負重的輔具及針對性的康復(fù)鍛煉可以幫助緩解疼痛，但可能無法使骨髓水腫面積縮小[23]。雙膦酸鹽和前列環(huán)素可改變骨髓水腫的病程，前列環(huán)素具有作用于終末血管床的流變學(xué)特性，可以降低毛細血管的通透性，抑制血小板聚集，改善遠端血管的黏度并降低氧自由基和白三烯的濃度，從而引起動脈和靜脈的擴張并改善微循環(huán)，此外，前列環(huán)素是骨代謝和重塑的主要介質(zhì)，在治療骨髓水腫方面具有較好的療效[24]。雙膦酸鹽類藥物可能通過可抑制骨吸收和增強破骨細胞活性來改善局部的血運，并且促進骨組織重塑從而減輕骨髓水腫程度，Müller等[25]的研究顯示，使用這類藥物在臨床和放射學(xué)上均顯示有效。與此同時NSAID能使骨髓水腫患者的疼痛癥狀得到緩解[26]。Sansone等[27]的研究顯示，膝關(guān)節(jié)疼痛伴骨髓水腫患者經(jīng)體外沖擊波治療后，膝關(guān)節(jié)疼痛評分及骨髓水腫較治療前明顯改善，認為體外沖擊波可促進骨修復(fù)過程，激活新血管形成和組織再生。

3.2 外科手術(shù)治療骨髓水腫

近年骨髓減壓和軟骨下成形等微創(chuàng)手術(shù)治療骨髓水腫也得到了國內(nèi)外許多學(xué)者的認可。Kim等（2019年）發(fā)現(xiàn)矯正下肢畸形可以改善膝內(nèi)翻患者的癥狀并減輕骨髓水腫程度。目前眾多研究者主張在治療疼痛性骨髓水腫方面應(yīng)采取保守治療。包括減輕負重、物理療法或服用NSAID改善疼痛癥狀，如果癥狀持續(xù)不緩解，則應(yīng)考慮使用雙膦酸鹽或前列環(huán)素治療。如果非手術(shù)治療不能獲得滿意效果，并且在退變性KOA早期階段、骨髓水腫病程超過3個月，則可能需要進行手術(shù)治療，對于晚期退變性KOA患者，目前學(xué)者們普遍認為采用全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)是最好的方法。

三、展 望

隨著年齡的增長，退變性KOA中關(guān)節(jié)軟骨退變是不可避免的，但近年來的研究表明骨髓水腫無論是從關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)病變，還是從臨床癥狀均與退變性KOA有著千絲萬縷的關(guān)系，骨髓水腫會促進退變性KOA自然病程的發(fā)展。因此，若能及早對退變性KOA的骨髓水腫進行干預(yù)治療，則可以延緩?fù)俗冃訩OA的發(fā)生發(fā)展，從這些方面來說，對退變性KOA的骨髓水腫的深入研究意義重大。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-02-25）

（本文編輯：洪悅民）