成年OSAHS患者血清MIF水平與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性及對(duì)并發(fā)腦梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值

黃一葦 張昊 李靈真

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指上氣道塌陷引起的呼吸暫停、通氣不足，患者可頻繁發(fā)生血氧飽和度下降、白天嗜睡，遠(yuǎn)期增加其心血管事件發(fā)生概率、威脅其生命安全［1-2］。早期明確OSAHS 病情嚴(yán)重程度，是采取合理高效干預(yù)措施、獲得良好治療結(jié)局的關(guān)鍵所在。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（Macrophage migration inhibitor，MIF）是一種炎癥反應(yīng)促進(jìn)因子，已經(jīng)被證實(shí)［3］在慢性阻塞性肺疾病等慢性炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。有研究指出OSAHS 也屬于一種炎癥反應(yīng)性疾病，但關(guān)于MIF 與OSAHS 的關(guān)系研究涉及不多。文中檢測(cè)OSAHS 患者血清MIF 的水平，探討其水平對(duì)OSAHS 病情嚴(yán)重程度的評(píng)估價(jià)值，具體闡述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年5月至2018年5月間本院首診的OSAHS 患者87例，根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）將OSAHS 患者分為輕中度組56例、重度組31例，取同期在本院進(jìn)行體檢的健康成年人50例作為正常對(duì)照組，年齡21～59 歲，平均年齡（44.76±7.65）歲，男性28例，女性22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》［4］中對(duì)OSAHS 的定義；②年齡18～79 周歲；③首次確診OSAHS、既往無(wú)相關(guān)治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等可能引起夜間缺氧的疾??；②合并冠心病、心肌梗死等心臟疾患；③既往肺部手術(shù)史；④合并惡性腫瘤性疾病。根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea-hypopnea Index，AHI）將OSAHS 患者分為輕中度組（5 次/h≤AHI＜30 次/h）56例、重度組（AHI≥30 次）31例。所有患者及家屬均已簽署知情同意書(shū)。本次研究獲本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 血清MIF 水平檢測(cè)

留取3 組研究對(duì)象的晨8：00 am 空腹肘靜脈血液標(biāo)本3.0 mL，37℃靜置2 h 后高速離心分離上層血清，使用酶標(biāo)儀（HBS-1101，BioRad）采用酶聯(lián)免疫吸附法（Human MIF ELISA Kit，碧云天）檢測(cè)MIF水平。

1.3 病情相關(guān)指標(biāo)

留取3 組研究對(duì)象的晨8：00 am 空腹橈動(dòng)脈血液標(biāo)本2.0 mL，采用美國(guó)GEM3000 血?dú)夥治鰞x測(cè)定血氧分壓（Oxygen partial pressure，PaO2）、二氧化碳分壓（Partial pressure of carbon dioxide，Pa-CO2）、血氧飽和度（Oxygen saturation，SaO2）、PH值等動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)水平。采用美國(guó)偉康公司Alice4 多導(dǎo)睡眠圖儀監(jiān)測(cè)研究對(duì)象的睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)，包括睡眠潛伏期、總睡眠時(shí)間、覺(jué)醒總時(shí)間、覺(jué)醒次數(shù)、快速眼動(dòng)睡眠（Rapid eye movemenent，REM）占總睡眠時(shí)間百分比（REM%）、非快速眼動(dòng)睡眠（Non Rapid Eye Movement，NREM）占總睡眠時(shí)間百分比（NREM%）。同樣獲取外周靜脈血血清標(biāo)本，使用酶標(biāo)儀（HBS-1101，BioRad）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)炎癥因子的水平，包括C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）（Human CRP ELISA Kit，碧云天）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）（Human TNF-α ELISA Kit，碧云天）、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）（Human IL-1 ELISA Kit，碧云天）。

1.4 腦梗死的隨訪

采用查詢門(mén)診或住院病例資料、電話回訪等方式進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容為是否發(fā)生腦梗死，隨訪終點(diǎn)為2019年10月31日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，多組間比較采用方差檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用LSD-t法。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。兩種數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析采用Pearson 檢驗(yàn)。MIF 對(duì)腦梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值采用受試者工作特征（Receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清MIF 水平和動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)

輕中度組、重度組患者血清MIF 的水平高于正常對(duì)照組，且隨病情加重血清MIF 水平進(jìn)一步上升（P＜0.05）。輕中度組、重度組患者的PaO2、SaO2、PH 水平低于正常對(duì)照組，PaCO2水平高于正常對(duì)照組，且隨病情加重上述指標(biāo)變化幅度進(jìn)一步增加（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3 組MIF 和動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)水平的比較（±s）Table1 Comparison of serum MIF and arterial blood gas index levels between the 3 groups（±s）

表1 3 組MIF 和動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)水平的比較（±s）Table1 Comparison of serum MIF and arterial blood gas index levels between the 3 groups（±s）

指標(biāo)男/女年齡體質(zhì)指數(shù)MIF PaO2 PaCO2 SaO2 PH正常對(duì)照組（n=50）28/22 44.76±7.65 24.50±3.74 8.59±0.97 98.63±1.23 38.46±5.10 98.77±1.20 7.39±0.11輕中度組（n=56）34/22 44.83±8.29 24.87±3.49 11.51±0.76 92.20±5.81 44.80±6.37 94.65±3.42 7.28±0.18重度組（n=31）22/9 45.10±8.32 24.76±3.52 13.73±0.98 83.64±9.52 50.72±7.34 85.84±9.20 7.13±0.24F/χ2值1.822 0.652 0.782 16.454 7.725 9.470 10.711 8.295P 值0.402 0.516 0.436 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)

輕中度組、重度組患者的睡眠潛伏期、覺(jué)醒總時(shí)間、覺(jué)醒次數(shù)、NREM%大于正常對(duì)照組，總睡眠時(shí)間、REM%小于正常對(duì)照組，且隨病情加重上述指標(biāo)變化幅度進(jìn)一步增加（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3 組睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)水平的比較（±s）Table2 Comparison of sleep structure parameters between 3 groups（±s）

表2 3 組睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)水平的比較（±s）Table2 Comparison of sleep structure parameters between 3 groups（±s）

組別正常對(duì)照組輕中度組重度組F 值P 值n 50 56 31睡眠潛伏期（min）30.15±4.28 43.84±5.61 57.96±8.22 15.914 0.000總睡眠時(shí)間（min）439.74±73.13 380.31±45.82 311.49±37.24 10.920 0.000覺(jué)醒總時(shí)間（min）57.12±8.59 79.66±9.21 93.74±11.85 15.549 0.000覺(jué)醒次數(shù)（次）5.46±0.68 8.20±0.92 9.76±1.14 12.845 0.000 REM%22.38±2.75 19.45±2.17 14.02±1.83 15.372 0.000 NREM%73.10±8.65 82.64±9.53 87.92±9.70 8.055 0.000

2.3 炎癥因子

輕中度組、重度組患者血清中CRP、TNF-α、IL-1的水平高于正常對(duì)照組，且隨病情加重上述指標(biāo)變化幅度進(jìn)一步增加（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3 組血清炎癥因子水平的比較（±s）Table3 Comparation of serum inflammatory cytokine levels between 3 groups（±s）

表3 3 組血清炎癥因子水平的比較（±s）Table3 Comparation of serum inflammatory cytokine levels between 3 groups（±s）

n 組別正常對(duì)照組輕中度組重度組F 值P 值50 56 31 CRP（mg/L）1.05±0.23 4.28±0.59 10.64±2.12 29.022 0.000 TNF-α(pg/mL)3.46±0.48 9.21±1.52 17.58±2.63 35.634 0.000 IL-1(pg/mL)2.81±0.35 5.03±0.57 9.74±1.13 34.385 0.000

2.4 相關(guān)性分析

OSAHS 患者血清MIF 水平與PaO2、SaO2、PH水平呈負(fù)相關(guān)，與PaCO2水平呈正相關(guān)；與睡眠潛伏期、覺(jué)醒總時(shí)間、覺(jué)醒次數(shù)、NREM%呈正相關(guān)，與總睡眠時(shí)間、REM%呈負(fù)相關(guān)；與CRP、TNF-α、IL-1 水平呈正相關(guān)（P＜0.05）見(jiàn)表4。

表4 OSAHS 患者血清MIF 水平并病情指標(biāo)的相關(guān)性分析Table4 Correlation analysis of serum MIF level and disease indexes in OSAHS patients

2.6 ROC 曲線分析

隨訪期內(nèi)，87例OSAHS 患者中出現(xiàn)腦梗死14例。當(dāng)血清MIF 水平為13.28 ng/mL 時(shí)，約登指數(shù)最大為40.70，此時(shí)曲線下面積為0.773，（95%CI：0.631～0.914），預(yù)測(cè)腦梗死發(fā)生的靈敏度為83.56%、特異度為57.14%，P=0.001。見(jiàn)圖1。

圖1 血清MIF 對(duì)OSAHS 患者腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值Figure1 Predictive value of serum MIF in OSAHS patients with cerebral infarction

3 討論

OSAHS 所致睡眠呼吸紊亂可對(duì)全身多個(gè)臟器造成損害，同時(shí)是公認(rèn)的心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。較多研究［5-7］指出OSAHS 患者存在血清多種炎癥因子高表達(dá)，可能是一種特殊的炎癥性疾病。MIF 由垂體分泌，參與糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，同時(shí)在炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要作用。

OSAHS 患者上氣道軟組織過(guò)多、結(jié)構(gòu)相對(duì)狹窄，夜間上氣道擴(kuò)張代償機(jī)制缺失，入睡后可出現(xiàn)氣道擴(kuò)張肌及軟腭、舌根等結(jié)構(gòu)塌陷，共同導(dǎo)致上氣道塌陷甚至完全閉塞［8-9］。以上解剖及病理改變使得患者吸氣時(shí)氣流受限，低通氣及呼吸停頓發(fā)生［10-11］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與上述理論吻合，且隨病情加重患者PaO2、PH 值下降更為顯著，PaCO2值則進(jìn)一步上升。動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)水平異常與后續(xù)OSAHS患者心血管疾病發(fā)生、認(rèn)知功能減退等也密切相關(guān)，是反映疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一。睡眠結(jié)構(gòu)紊亂是OSAHS 患者的主要特征之一［12-14］，多導(dǎo)睡眠圖儀可量化明確OSAHS 患者的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂程度這與患者氣道塌陷所致持續(xù)慢性缺氧密切相關(guān)。文中OSAHS 患者血清MIF 水平與上述血?dú)庵笜?biāo)、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂程度均直接相關(guān)，提示MIF 可反映OSAHS 病情嚴(yán)重程度，且可能直接或間接參與疾病進(jìn)展。

OSAHS 患者持續(xù)處于慢性缺氧狀態(tài)，其產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)可促進(jìn)大量炎癥因子釋放，這可能是后續(xù)患者血管內(nèi)皮損傷、心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的內(nèi)在機(jī)制之一［15］。文中OSAHS 患者血清中CRP、TNF-α、IL-1 的水平較健康人群高，且隨病情加重CRP、TNF-α、IL-1 水平進(jìn)一步增高。ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清MIF 水平為13.28 ng/mL時(shí)對(duì)OSAHS 患者遠(yuǎn)期發(fā)生腦梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，檢測(cè)血清MIF 水平對(duì)OSAHS 患者腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，可得出以下結(jié)論：OSAHS 患者血清中MIF 水平異常增高，且具體水平與患者缺氧程度、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂程度、炎癥反應(yīng)程度直接相關(guān)，可能是反映OSAHS 病情嚴(yán)重程度的有效、簡(jiǎn)便指標(biāo)之一。且血清MIF 水平對(duì)OSAHS 患者的遠(yuǎn)期腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究也存在一定局限性，如納入病例數(shù)有限、未涉及MIF 影響OSAHS 的基礎(chǔ)機(jī)制，有待后續(xù)研究進(jìn)一步完善。