中國女性腫瘤患者生育力保護(hù)及保存專家共識*

梁曉燕 方叢 李晶潔 李婷婷 李志銘 謝小明 王曦 劉學(xué)奎 姚和瑞

在全球，近10多年來癌癥發(fā)病率持續(xù)增長，根據(jù)2018年國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國癌癥發(fā)病近10 多年來呈上升趨勢，并且低齡人群癌癥患病率有明顯上升，女性發(fā)病上升幅度更快［1］。雖然腫瘤的臨床治愈率顯著升高，但化療、放療及生殖器官的手術(shù)治療均會造成生育能力不可逆轉(zhuǎn)的損傷及衰竭。育齡女性或青春期以及兒童腫瘤患者的生育力保護(hù)及保存日顯重要。臨床上已建立有效的生育力保存技術(shù)，推薦任何有生育要求或未完成生育的女性腫瘤患者盡早進(jìn)行生育力保護(hù)及保存的咨詢。本文旨在通過對女性腫瘤患者的生育力保護(hù)及保存的共識，建立相關(guān)的臨床診療規(guī)范，提高相應(yīng)腫瘤?？漆t(yī)生對女性腫瘤患者的生育力保護(hù)及保存意識，提升患者的生存質(zhì)量。

1 放、化療對女性患者生育力的損傷

放療對卵子的毒性是直接的，無論卵泡的徑線。劑量2 Gy會導(dǎo)致約50%卵泡丟失［2］，累積達(dá)24 Gy導(dǎo)致卵巢衰竭［3］，顱腦照射達(dá)50 Gy導(dǎo)致中樞性閉經(jīng)［4］。

化療對各級卵泡的損傷程度不同，主要損傷分裂活躍的細(xì)胞，如成熟期卵泡以及顆粒細(xì)胞。而對于始基卵泡的化療損傷機(jī)制是不同的，包括直接誘導(dǎo)卵子凋亡、導(dǎo)致卵巢皮質(zhì)的纖維化而影響供血。通過損傷顆粒細(xì)胞影響始基卵泡募集，導(dǎo)致卵泡閉鎖或者對化療損傷更敏感［5］。不同的化療藥物對卵巢的損傷程度不一，因為細(xì)胞周期的非特異性，烷化劑類化療藥物對卵巢功能損傷明顯。不同化療藥物對生育力的損傷危險分級見表1［6］。

2 生育力保護(hù)及保存方案

2.1 卵巢降調(diào)節(jié)

長效促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）注射后2 周左右會出現(xiàn)垂體降調(diào)節(jié)狀態(tài)，卵巢無卵泡募集、生長與排卵，但對卵巢功能的保護(hù)作用非常有限，是否具有實際效果仍存在爭議。

表1 性腺毒性化療藥物危險分級

2.2 胚胎冷凍/卵子冷凍及其適應(yīng)證

我國已建立成熟的胚胎冷凍及移植技術(shù)［7］。推薦對無體外受精（in vitro fertilization，IVF）禁忌證的已婚女性，可推遲行腫瘤治療的患者行胚胎冷凍保存生育力，但對已行化療或盆腔放療的腫瘤患者不推薦再行胚胎冷凍保存。推薦年齡<40歲、卵巢功能正常的單身腫瘤患者，可行促排卵聯(lián)合成熟卵子玻璃化冷凍保存。短期內(nèi)行化療或盆腔放療會導(dǎo)致生殖細(xì)胞丟失，并更易影響生長中的卵泡，甚至有可能導(dǎo)致染色體損傷或畸變，因此不推薦行胚胎/卵子冷凍保存［8-11］。但對已完成或正在化療或盆腔放療的患者建議行卵巢組織冷凍。

腫瘤患者胚胎冷凍適應(yīng)證：1）已婚女性；2）年齡<40 歲；3）卵巢儲備正常：抗苗勒管激素（anti mullerianhormone，AMH）水平>1.1 ng/mL，竇卵泡數(shù)（antral follicle count，AFC）>6個；4）放療或化療前，保存IVF/卵胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）周期中的可用胚胎（卵裂期或囊胚期）；5）距離盆腔放療或化療前至少1周。

腫瘤患者卵子冷凍適應(yīng)證：1）年齡<40 歲；2）卵巢儲備正常：AMH水平>1.1 ng/mL，AFC>6個；3）未婚或已婚女性化療前、盆腔放療前；4）距離盆腔放療或化療前至少1 周。具有上述適應(yīng)證的女性腫瘤患者可行促排卵聯(lián)合成熟卵子玻璃化冷凍保存。

2.3 控制性促排卵

控制性卵巢刺激（controlled ovarian hyperstimulation，COH）的目的，是獲得一定數(shù)目可用于胚胎冷凍或卵子冷凍的成熟卵子，臨床中可使用的促排卵方案眾多。選擇合理有效的促排卵方案需要考慮以下因素：1）應(yīng)避免卵巢過度刺激綜合征；2）避免促排時間過長；3）靈活選擇促排卵方案。月經(jīng)周期任意時間盡快獲得可冷凍或可受精的成熟卵子。如選擇拮抗劑方案、黃體期促排方案、高孕激素狀態(tài)下卵巢刺激（progestin primed ovarian stimulation，PPOS）方案等，縮短獲得卵子需要的時間［12-13］。

2.4 卵子體外成熟

卵子體外成熟（in vitro maturation，IVM）技術(shù)無需促排卵或僅需短暫促排卵，可避免促排卵導(dǎo)致的卵巢過度刺激綜合征。卵子獲取時間不限制在卵泡期，在不同的月經(jīng)周期獲取卵子行IVM，其獲卵率、受精率及妊娠率均無差別［14-16］。IVM 技術(shù)適用于腫瘤治療急迫、無時間進(jìn)行促排卵的患者。

2.5 卵巢組織冷凍與移植

卵巢組織冷凍（ovarian tissue cryopreservation，OTC）與移植適應(yīng)證：1）年齡<37 歲；2）卵巢儲備正常：AMH 水平>1.1 ng/mL，AFC>6 個；3）放化療前（非卵巢惡性腫瘤）；4）放化療后要求維持正常的性激素水平和月經(jīng)，無激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）禁忌證患者；5）距離盆腔放療或化療前至少3天。OTC是青春期前生育力保護(hù)的唯一方法，也是針對患者無足夠時間行卵子/胚胎冷凍時的保存方法。手術(shù)獲取一側(cè)卵巢組織，可配合IVM技術(shù)，同時保存患者的卵巢組織和卵子/胚胎。

腫瘤患者臨床治愈后，卵巢組織可移植回原位或髂窩內(nèi)。如不需生育者，卵巢組織可埋藏于皮下，恢復(fù)患者生殖內(nèi)分泌功能。卵巢組織移植后，恢復(fù)正常月經(jīng)周期為3.5～6.5 個月，也有報道延遲至9 個月［17-18］，卵巢組織移植后可維持的時間最長為10年。在腫瘤患者的卵巢組織冷凍與移植的應(yīng)用中，需注意腫瘤細(xì)胞的污染問題，如白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、伯基特淋巴瘤和惡性卵巢腫瘤的卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險可能增加。在卵巢組織冷凍與移植前，需判斷原發(fā)腫瘤卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，常用檢測方法包括常規(guī)病理檢查和腫瘤特異性免疫組織化學(xué)法檢測，卵巢皮片移植至聯(lián)合免疫缺陷模型鼠的成瘤實驗，腫瘤特異性分子流式細(xì)胞術(shù)及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)。生育力保存的診療流程建議見圖1［19］。

圖1 生育力保存的診療流程建議

3 特殊人群的生育力保存建議

3.1 血液腫瘤患者生育力保存的建議

血液系統(tǒng)腫瘤女性患者行生育力保存具有特殊性：1）育齡期患者比例高，有生育要求的患者比例高；2）部分血液系統(tǒng)腫瘤治愈率高（如霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血?。?）部分血液系統(tǒng)腫瘤急性起病，生育力保存治療時間有限，無法進(jìn)行常規(guī)的促排卵操作；4）患者可能伴有貧血、白細(xì)胞降低、出血傾向、心肺功能異常等影響常規(guī)生育力治療的禁忌證；5）如行卵巢組織冷凍需明確告知患者，卵巢組織移植可能發(fā)生腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。常規(guī)血液系統(tǒng)腫瘤治療方案對導(dǎo)致女性絕經(jīng)危險程度分級見表2［20］。造血干細(xì)胞移植前的放化療導(dǎo)致卵巢衰竭的比率高達(dá)70%～100%［21］。因此，在血液系統(tǒng)腫瘤患者的診療中，建議行生育力評估與生育力保存。

對于急性白血病患者推薦立即開始化療，化療至完全緩解后由生殖?？漆t(yī)生評估患者的卵巢功能，如卵巢功能尚在正常范圍內(nèi)，建議再行卵巢組織冷凍。對于年輕霍奇金淋巴瘤患者，吡柔比星+博來霉素+長春新堿+氮烯咪胺（ABVD）方案對卵巢損傷較小，生育率不低于正常人群。因此推薦25 歲以下采用ABVD方案的早期淋巴瘤患者，如經(jīng)評估卵巢功能正?？蔁o需行生育力保存；超過25 歲的早期患者行生育力保存咨詢及治療［22-23］。對采用烷化劑（如BEACOPP）治療方案的患者，建議進(jìn)行生育力保存。急性白血病患者生育力保存的臨床建議見圖2［24］。

表2 血液系統(tǒng)腫瘤與乳腺癌常規(guī)治療導(dǎo)致絕經(jīng)的危險分級

3.2 乳腺癌患者生育力保存的建議

乳腺癌在女性惡性腫瘤中發(fā)病率高，育齡女性的乳腺癌患者約占40%。早期診斷和新輔助放化療使乳腺癌患者5年生存率達(dá)85%～90%［25］。常規(guī)乳腺癌治療方案對女性絕經(jīng)危險程度分級見表2［20］。

對經(jīng)評估可推遲化療7～14天的患者，立刻行生育力保存咨詢。對乳腺癌患者的胚胎和（或）卵子冷凍保存，降低雌激素，縮短促排卵時間，是促排卵治療必須遵循的原則。在促排卵過程中建議添加來曲唑，可明顯降低循環(huán)中雌激素水平。卵子體外成熟、卵巢組織冷凍和垂體降調(diào)節(jié)是患者無法接受促排卵治療時的選擇。垂體降調(diào)節(jié)建議開始于化療前1周，作用時間維持到化療后1～2周。

3.3 婦科腫瘤患者生育力保存的建議

目前，婦科腫瘤患者的生育力保存主要限于育齡期有生育要求的早期腫瘤患者。婦科惡性腫瘤保存生育功能臨床指南建議：宮頸癌患者保留子宮的指征為ⅠB1期前，大小<2 cm腫瘤；子宮內(nèi)膜癌保留子宮的指征為I A期高分化的子宮內(nèi)膜樣腺癌，孕激素受體陽性患者；卵巢上皮腫瘤為ⅠA期高分化，對側(cè)卵巢外觀及病理活檢陰性，腹腔細(xì)胞學(xué)及高危區(qū)域探查和多點活檢陰性者有機(jī)會行保存生育力手術(shù)；而卵巢生殖細(xì)胞腫瘤較特殊，無論期別早晚，均可行生育力保存手術(shù)。早期婦科腫瘤患者保存生育力需要關(guān)注以下問題：1）促排卵中，關(guān)注是否為激素敏感性腫瘤，促排卵是否導(dǎo)致腫瘤惡化；2）取卵手術(shù)，需要考慮穿刺軌跡是否會經(jīng)過腫瘤組織從而導(dǎo)致腫瘤播散；3）卵巢組織冷凍前需確定是否有腫瘤細(xì)胞侵犯卵巢的可能。

圖2 急性白血病患者的生育力保存臨床診療流程建議

對于良性腫瘤，需評估卵巢功能、治療方式及婚育情況，在治療前和手術(shù)中充分考慮患者生育力保護(hù)及保存的問題。有卵巢功能不全傾向的患者（如二次手術(shù)的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥、雙側(cè)子宮內(nèi)膜異位囊腫、卵巢低儲備的畸胎瘤等）亦有生育力保存指征。

專家共識委員會

專家組組長：

梁曉燕 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院

執(zhí)筆人：

李晶潔 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院

共識專家組成員（按姓氏漢語拼音排序）：

方 叢 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院

李晶潔 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院

李婷婷 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院

李志銘 中山大學(xué)腫瘤防治中心

謝小明 中山大學(xué)腫瘤防治中心

王 曦 中山大學(xué)腫瘤防治中心

劉學(xué)奎 中山大學(xué)腫瘤防治中心

姚和瑞 中山大學(xué)附屬孫逸仙醫(yī)院

學(xué)術(shù)秘書：

李晶潔 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院